– 2Cu-TargMelanin

Le présent projet cible la tyrosinase (Ty) qui est une métalloenzyme restée jusqu'ici mal caractérisée. Elle appartient à la famille des enzymes de type 3 c'est-à-dire qu'elle possède dans son site actif deux ions cuivriques en interaction. Ty est l'enzyme clef de la biosynthèse des mélanines qui sont des pigments protecteurs. Elle catalyse l'étape limitante qui est l'oxydation de la tyrosine en 3,4 dihydroxyphénylalanine (Dopa) puis son oxydation en dopaquinone. Plusieurs transformations chimiques successives conduisent aux mélanines. Ty est largement distribuée dans le monde vivant sous des formes légèrement différentes. Chez l'homme, Ty est responsable des étapes critiques de la production des mélanines qui interviennent dans la coloration de la peau, des yeux et des cheveux. Elles sont produites dans des cellules spécialisées, les mélanocytes, qui dans la peau sont localisées dans la couche basale de l'épiderme.Les transformations chimiques qui impliquent Ty mais aussi ses protéines associées TRP-1 et TRP-2 conduisent à la formation des eumélanines qui sont les mélanines les plus protectrices. L'accumulation de mélanines est à l'origine de diverses pathologies comme l'hyper pigmentation cutanée (mélasma, naevi?..) ou la rétinite pigmentaire de l'oeil. Un certain nombre de traitements existent aujourd'hui et la majorité d'entre eux sont basés sur l'inhibition de Ty. C'est aujourd'hui une approche largement utilisée contre la surproduction et l'accumulation des mélanines. Pourtant, malgré le nombre d'inhibiteurs de Ty décrits in vitro, très peu sont efficaces lors des essais cliniques. Les inhibiteurs les plus largement utilisés dans les prescriptions médicales mais aussi dans les préparations cosmétiques pour le blanchissement de la peau, sont la 1,4-dihydroquinone et l'acide kojique. Il a été montré que ce sont des agents toxiques et mutagènes. Dans ce contexte il y a donc un besoin urgent de stratégies innovantes pour la conception d'inhibiteurs efficaces (faible KI), non toxiques et intégrant d'autres paramètres (absorption par la peau, pénétration cellulaire, solubilité?). C'est pourquoi l'objectif principal de ce projet est la connaissance fondamentale de l'inhibition de Ty et de ses protéines associées via une nouvelle approche rationnelle basée sur la chimie bio-inorganique. Elle associe les études sur des complexes de cuivre modèles et sur les enzymes. La description des mécanismes d'inhibition de ces enzymes au niveau moléculaire est un point clef à élucider compte tenu de leurs implications dans les processus biologiques. Les molécules nécessaires à la compréhension de ces mécanismes d'inhibition seront issues d'une famille de composés d'origine naturelle récemment découverte par un des partenaires mais aussi à partir de nouveaux composés. Considérant les problèmes d'efficacité et de santé liées aux produits existants, nous présentons une approche multidisciplinaire prometteuse pour développer des molécules spécifiques (et donc plus efficaces) mais aussi sures. Les partenaires impliquées dans ce projet combine les expertises complémentaires nécessaires à son bon déroulement : la biochimie, la chimie bio-inorganique, la chimie théorique et la synthèse organique. Les interactions entre les partenaires seront importantes afin de tirer profit de toutes les expertises. Les objectifs spécifiques de la recherche proposée sont les suivants : I) à partir des études (expérimentales et théoriques) associant des complexes modèles et les enzymes, l'établissement des relations entre les aspects structuraux et mécanistiques de l'inhibition ; II) la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs spécifiques ; III) les tests biologiques des composés synthétisés, y compris sur les enzymes et les cellules (mélanocytes) humaines pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des produits. Il n'y a aucun doute qu'une meilleure connaissance un niveau moléculaire des mécanismes d'inhibition de la tyrosinase ouvrira de nouvelles perspectives pour le développement d'inhibiteurs efficaces et spécifiques à destination des industries pharmaceutiques et cosmétiques.