Intégration de données et modélisation de la diversité métabolique de souches commensales et virulentes d'Escherichia coli – METACOLI

L'objectif à long terme du projet MetaColi est une meilleure compréhension de l'adaptation du métabolisme de différentes souches d'E. coli à des milieux de vie contrastés, et l'identification des marqueurs métaboliques associés. Pour décrire de façon quantitative la diversité métabolique, il est nécessaire d'intégrer de très nombreuses données expérimentales souvent hétérogènes dans des modèles de fonctionnement cellulaire. Ces modèles devraient pouvoir prédire la croissance bactérienne et la capacité de survie sachant les conditions environnementales. Nous cherchons ici à modéliser la variabilité intra-espèce. Nous utiliserons 5 souches d E. coli qui seront observées dans 4 conditions de croissance, représentatives des conditions de vie de ces souches en milieu naturel. L'ensemble constituera un « jeu d'entraînement » pour démontrer la validité de nos choix de modélisation. Afin de prendre en compte à la fois la variation qualitative (présence/absence de gènes) et quantitative (variations de concentrations enzymatiques et des flux), nous envisageons une approche modulaire, avec deux niveaux de modélisation. A l'échelle du génome, la reconstruction et l'analyse du réseau métabolique (COBRA) nous permettront d'étudier les propriétés structurales des réseaux et l'impact des variations du contenu en gènes sur les états métaboliques atteignables. Nous développerons un cadre Bayésien (COBB) de façon à intégrer rigoureusement des connaissances a priori à la fois qualitatives et quantitatives, et à mieux prendre en compte les incertitudes de mesure et de modélisation. L'analyse des flux au travers des voies métaboliques (FLAME) s'appuiera sur l'utilisation de modèles dynamiques du métabolisme central carboné. Nous explorerons les possibilités de simplification de ces modèles. Nous étudierons les propriétés biochimiques du sous réseau, correspondant à une partie du métabolisme carboné, pour modéliser les relations entre les variations de concentrations enzymatiques et les flux. La connexion entre les deux approches se fera en propageant des variations locales de flux à travers l'ensemble du réseau métabolique grâce aux modèles COBRA ou COBB, de façon à répercuter les variations de flux au sein de métabolisme central sur un caractère plus intégré, et observable, comme la croissance cellulaire. L'expertise biologique permettra de valider les approches de modélisation. Nous utiliserons des données expérimentales existantes sur la diversité génétique et métabolique des 5 souches. Le projet servira à définir la nature des données supplémentaires nécessaires pour améliorer les modèles. Néanmoins, la production d'un nombre limité de données expérimentales (protéomique et métabolomique quantitatives) est prévue. A la fin du projet, la plupart des données expérimentales devraient pouvoir être intégrées dans les modèles. Nous développerons un cadre de modélisation statistique dédié à l'analyse des données intégrées dans les réseaux métaboliques. L'objectif de ces analyses sera l'identification de régions particulières du réseau se comportant différemment selon les souches et/ou les conditions de culture, permettant de formuler de hypothèses fonctionnelles. MetaColi est une association entre une équipe experte dans le domaine du métabolisme (partenaire Bichat), une équipe spécialisée en bioinformatique (partenaire Genoscope), et une équipe experte dans l'analyse de la variabilité génétique quantitative (partenaire Moulon). Il s'agit là d'une excellente configuration pour atteindre les objectifs fixés.