Modélisation et analyse compositionnelles de grands réseaux de régulation &ndash, application au contrôle de la prolifération cellulaire chez l'homme – CALAMAR

Un objectif fondamental de la biologie des systèmes est de révéler les liens entre les niveaux de description physiologiques et moléculaires, et ainsi de mettre en valeur les mécanismes sous-jacents à l'émergence des fonctions cellulaires. Le but ultime est de passer d'une biologie descriptive à une biologie réellement prédictive ou explicative. Ceci implique l'intégration des données de génomique fonctionnelle par des modèles cohérents et utilisables, sous la forme de réseaux complexes qui prennent en compte une variété d'interactions agissant à divers niveaux. Pour comprendre comment de tels réseaux régissent des processus cellulaires essentiels, nous avons besoin de développer des outils d'analyse et de modélisation dynamiques ad hoc. Dans ce contexte, le but de ce projet est de développer des moyens efficaces pour représenter et analyser de grands réseaux de régulation. Ces développements méthodologiques génériques seront systématiquement mis à l'épreuve sur une application référence, à savoir l'analyse d'une carte étendue du réseau de régulation RB/E2F, qui joue un rôle clé dans le contrôle de la prolifération de cellules humaines. Les données de génomique fonctionnelle et outils de fouille de texte seront utilisés pour compléter et adapter la carte générique pour les types cellulaires d'épithélium de vessie, normaux ou transformés, ainsi que pour les lymphocytes T. Notre principale démarche consistera à élaborer des méthodes efficaces pour la modélisation dynamique et l'analyse de systèmes complexes en combinant différentes stratégies. Les méthodes de réduction de modèles nous fourniront une représentation compacte du système, avec ainsi une analyse facilitée, tout en conservant les propriétés dynamiques essentielles. Pour un réseau biologique donné, de nombreuses modélisations peuvent être définies, à différents niveaux de description et avec différents formalismes mathématiques (équations discrètes, différentielles, stochastiques...). L'interprétation abstraite permettra d'établir des relations formelles entre ces différents modèles. De plus, nous voulons développer des stratégies de modélisation incrémentale basées sur les concepts de modularité et compositionalité. Dans ce but, nous allons envisager différentes définitions de modules, et évaluer leur pertinence biologique et dynamique. Ces stratégies seront couplées avec des techniques de vérification compositionnelle, pour étudier des propriétés dynamiques clés dans des modèles étendus. Du point de vue des applications biologiques, un aspect de ce projet porte sur l'intégration de données de génomique fonctionnelle pour compléter une description générique du réseau RB/E2F qui contrôle la prolifération de cellules humaines. Cette carte va de plus être adaptée pour des lignées de cellules d'épithélium de vessie et de lymphocytes T. Les différentes cartes obtenues serviront d'exemples de référence pour tester nos développements méthodologiques. Tous les outils et méthodes de modélisation et d'analyse seront systématiquement appliqués non seulement au réseau RB/E2F, mais également à des variantes (versions génériques ou spécifiques, considérant différentes mutations et autres perturbations cellulaires). Enfin, les différentes méthodes de simulation et d'analyse permettront de procéder à des prédictions à partir des modèles (i.e. le comportement du réseau RB/E2F dans de nouvelles conditions) et pour définir et réaliser un ensemble limité d'expériences conclusives.