– TriggeRNA

Les ARN structurés sont des acteurs majeurs de nombreux processus biologiques comme l'épissage des messagers, la traduction des protéine, le contrôle de l'expression génétique, la réplication des virus, la maturation des ARN, la maintenance des chromosomes... Dans la plupart des cas documentés, les processus biologiques correspondants comportent une ou plusieurs étapes essentielles au cours desquelles l'ARN subit des réarrangement structuraux impliquant la modification d'interactions secondaires ou tertiaires, la fixation d'un ligand ou l'interaction avec un autre ARN. Ces changements structuraux de l'ARN peuvent être relativement importants, on peut donc les considérer comme des déclencheurs biomoléculaires qui agissent in fine sur les fonctions cellulaires. Les bases structurales et les forces actionnant ces réarrangements sont dans la plupart des cas mal comprises, mais sont cependant des questions scientifiques majeures et présentent de surcroit un grand intérêt potentiel sur le plan thérapeutique : Comme ces ARN jouent des rôles clés, ils sont considérés comme des cibles thérapeutiques intéressantes. L'objectif de ce projet est double : (i) obtenir des informations structurales et fonctionnelles plus systématiques dans un certain nombre de systèmes modèles, incluant en particulier des réarrangements ARN:ARN, des interactions ARN-ligand et des ARN qui s'auto-associent et (ii) Mettre au point une stratégie générique pour identifier des petites molécules qui puissent interférer avec ces bascules à ARN , en utilisant une approche de criblage par fragments. Dans ce but, nous nous proposons de mettre en oeuvre une approche innovante pour produire les ARN in vivo, par une approche recombinante. Nous mettrons au point une stratégie de détection de ces changements conformationnels de l'ARN par une méthode fluorescente originale. En parallèle, nous mettrons sur pied une chimiothèque de fragments moléculaires diversifiés originaux ciblant les ARN. Ceci permettra de mettre en oeuvre une approche par criblage pour identifier des composer capable d'agir sur ces switchs à ARN La preuve de concept de certaines de ces étapes a déjà été établie par le biais d'une collaboration productive entre les deux équipes demandeuses.