– PROGRALEP

L'obésité infantile et ses maladies associées tel que le diabète de type 2 constituent un véritable enjeu de santé publique mondial. Cependant les mécanismes sous-jacents à cette pathologie restent encore mal connus. L'objectif principal de ce projet est d'étudier si la leptine, hormone adipocytaire, influence durant la vie embryonnaire le développement des centres neuronaux qui contrôlent la masse corporelle et le métabolisme glucidique. L'hypothèse avancée dans ce projet est que la leptine agirait directement au niveau de l'hypothalamus, durant une période d'action critique, pour favoriser la genèse de neurones jouant un rôle-clef dans la régulation du métabolisme tout au long de la vie. Nous suggérons également que des altérations de la nutrition maternelle pourraient affecter, chez la descendance, la neurogenèse hypothalamique. Une attention particulière sera portée sur les neurones qui seront la cible de la leptine à l'âge adulte. Ces hypothèses seront testées à la fois par des approches expérimentales in vivo et in vitro. Les trois objectifs spécifiques de ce projet sont les suivants : Objectif 1. Etudier l'impact d'une déficience en leptine sur la neurogenèse dans l'hypothalamus embryonnaire en injectant du BrdU, un marqueur de cellules en division, chez des souris déficientes en leptine ou en récepteur à la leptine. Objectif 2. Tester la capacité de la leptine à restaurer une neurogenèse hypothalamique normale chez des embryons déficients en leptine. L'existence d'une période d'action critique pour la leptine sera également testée durant cette phase du projet. Objectif 3. Etant donné que le nombre de neurones peut etre régulé à la fois par les phénomènes de neurogenèse et de mort cellulaire, nous étudierons également la possibilité que le leptine puisse agir sur les phénomènes d'apoptose hypothalamique. Objectif 4. Évaluer les conséquences d'une sous-nutrition ou d'une sur-nutrition maternelle sur la neurogenèse et l'apoptose hypothalamique chez le petit. Les résultats de ces recherches élargiront nos connaissances sur le rôle développemental de la leptine sur les centres neuronaux impliqués dans la régulation du métabolisme. Ces recherches pourront aussi permettre de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l'environnement nutritionnel peut influencer les prédispositions à l'obésité et au diabète, et ainsi permettre d'aboutir sur de nouvelles pistes thérapeutiques.