Les facteurs d'échange de RhoA comme marqueurs biologiques d'altération de la régulation de la pression artérielle – ROMA

L'hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque majeur de pathologies cardiovasculaires. Elle est associée à des altérations structurales et fonctionnelles de la paroi artérielle impliquant la contraction et prolifération excessives des cellules musculaires lisses (CMLs) artérielles.
L'activation massive de la protéine RhoA, qui contrôle la contraction et la prolifération des CMLs, est reconnue comme une composante majeure et commune de la pathogenèse de l'HTA dans les modèles expérimentaux et chez l'homme. Les données récentes suggèrent que les facteurs d'échange (GEFs) sont les principaux régulateurs de l'activité des protéines Rho. De plus, des analyses génétiques ont récemment identifié les Rho GEFs comme des gènes de susceptibilité aux pathologies cardiovasculaires. Notre hypothèse de travail est, qu'en tant qu'activateurs des protéines Rho, les Rho GEFs représentent des cibles pharmacologiques d'intérêt contre l'HTA.
En combinant des approches fondamentales basées sur l'utilisation de modèles cellulaires et animaux et des analyses biologiques et génétiques chez l'homme, notre objectif est de valider les GEFs comme (i) marqueurs biologiques des défauts de régulation de la pression artérielle (PA) et (ii) comme nouvelles cibles thérapeutiques pour de futurs traitements antihypertenseurs.
Les objectifs spécifiques de ce projet incluent :
1) La validation de deux Rho GEFs, P115 et Net1, comme cibles thérapeutiques par l'utilisation de souris transgéniques.
Nous avons identifié ces deux Rho GEFs comme les éléments moléculaires responsables de l'activation de RhoA par l'angiotensine II dans les CML, de la vasoconstriction et de l'hypertension induite par l'angiotensine II. Cette partie du projet inclut la caractérisation de souris transgéniques invalidées pour p115 et Net1 et des analyses mécanistiques in vitro.
2) L'évaluation des Rho GEFs P115 et Net1 en tant que marqueurs biologiques des altérations de la régulation de la PA.
Notre hypothèse est que l'activité des Rho GEFs p115 et Net1 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) pourrait être utilisée comme rapporteur de l'activation de cette voie de signalisation dans les CMLs. Cette hypothèse sera évaluée dans PBMCs des patients hypertendus comparés à ceux de normotendus et de patients atteints du syndrome de Gitelman.
3) L'analyse de l'association entre les polymorphismes des GEFs et la variation de PA et l'hypertension dépendante de l'angiotensine II.
Cette analyse sera réalisée par l'utilisation de cohortes et bases de données nationales et internationales des patients hypertendus.
L'identification des Rho GEFs impliqués dans la régulation de la contractilité artérielle, en particulier ceux responsables des effets de l'angiotensine II sur la PA fournira de nouvelles bases moléculaires du contrôle du tonus vasculaire et de la pathogénie de l'hypertension. Ces Rho GEFs représentent également des cibles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'inhibition spécifique de ces Rho GEFs offre la possibiité de réduire la PA sans les effets secondaires hypotenseurs dus à l'inhibition non sélectives de tous les mécanismes de régulation de la PA.
A la fin de ce projet, nos résultas devraient montrer que:
- P115 et Net1 représentent les cibles valables pour de nouveaux agents antihypertenseurs;
- L'activité de P115 et Net1 dans les PBMC peut être utilisée comme marqueur biologique de l'hyperréactivité artérielle dépendante de l'angiotensine II;
- Des polymorphismes de RhoA GEFs sont associés à des modifications des effets tensionnels et hypertenseur de l'AngII.