Caractérisation des transporteurs actifs impliqués dans la détoxification du cadmium chez les eucaryotes supérieurs – TR_ACTIFS

Les métaux lourds tels que le cadmium issu d’activités anthropiques sont des contaminants majeurs de notre environnement et s’incorporent aisément dans les chaînes trophiques. Chez l’homme où le cadmium est connu pour ses effets cancérogènes et tératogènes, sa demi-vie excède 20 ans du fait d’une très lente excrétion. De manière surprenante, les transporteurs responsables de la détoxication hépatique et rénale de ces métaux ne sont toujours pas connus. Chez les levures Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomyces pombe, les transporteurs de type ABC (ATP-Binding Cassette) ScYCF1 et SpHMT1 sont responsables de l’élimination cytosolique du cadmium et de son stockage dans la vacuole. Les mécanismes mis en jeu par ces deux transporteurs sont différents mais permettent à la cellule de lutter efficacement contre la toxicité métallique. Les objectifs de notre projet visent 1) à identifier les homologues fonctionnels de ScYCF1 et SpHMT1 responsables de la prise en charge et de l’élimination du cadmium chez un eucaryote supérieur, le poisson zèbre (Danio rerio) ; 2) caractériser les transporteurs nouvellement identifiés ainsi que leurs homologues humains après expression chez S. cerevisiae, dans une souche délétée pour le transporteur endogène, ou dans le système d’expression baculovirus Sf9/cellules d’insectes; 3) préciser l'influence des transporteurs ABC humains TAP1-TAP2 dans les désordres immunitaires provoqués par le cadmium. Le regroupement des trois laboratoires partenaires combinera des approches environnementales, cellulaires et moléculaires chez des organismes modèles dont les génomes sont connus, comme le poisson zèbre ou la levure. De plus, ce consortium dispose déjà d’une bonne maîtrise de différents systèmes d’expression, une condition nécessaire à la description moléculaire du fonctionnement de ces transporteurs. Ces compétences seront adossées à celle de l’un des laboratoires qui maîtrise parfaitement les relations structure-fonction au sein des transporteurs, ce qui constitue une importante valeur ajoutée. In fine, ce travail permettra d’identifier les transporteurs actifs impliqués chez les eucaryotes supérieurs dans l’élimination du cadmium et de mieux caractériser ceux partiellement décrits (SpHMT1, HsTAP1/TAP2). La connaissance des mécanismes moléculaires de transport des métaux chez les eucaryotes devrait faciliter la prévention et le traitement des désordres liés à leur assimilation mais aussi permettre le développement de méthodes efficaces pour la remédiation de ces métaux dans l’environnement.