Stéroides et obésité – STEROB

1-Contexte scientifique et objectifs du projet :Selon l'OMS, un milliard d'adultes seraient en surcharge pondérale à travers le monde et, parmi eux 300 millions seraient obèses. Dans ce contexte, Hoodia gordonii, une plante succulente (ou plante grasse) rare et protégée, appartenant à la familles des Apocynacées, est consommée depuis très longtemps comme produit coupe faim par la tribu des « San » en Afrique du Sud. Ceci leur permet d'effectuer de longs déplacements dans le désert du Kalahari. Le principe actif - un glycostéroïde nommé P57 - agit au niveau du cerveau (hypothalamus) comme un leurre en développant des sensations de satiété et peut donc être considéré comme un produit anti-obésité . D'autre part, il a été très récemment montré que l'administration à des souris de composés de type stéroïdes tels que les acides biliaires (ABs), augmentait la dépense énergétique, prévenant ainsi l'obésité et la résistance à l'insuline. Il est donc raisonnable de penser que la synthèse et l'évaluation biologique de molécules telles que les analogues des stéroides P57 ou ABs pourraient conduire à de notables avancées dans ce domaine. Par conséquent, le principal objectif de ce projet est de développer une nouvelle approche du problème de l'obésité par le biais de la synthèse totale de molécules originales et par l'élucidation de nouvelles voies de signalisation induites par ces dernières, tout en veillant à leur biodisponibilité réelle.2-Description du projet, méthodologie :Dans ce contexte, nous nous proposons de mettre au point de nouvelles routes synthétiques efficaces et flexibles pour accéder non seulement aux produits naturels mais également à des analogues. Il faut savoir que la production naturelle de ces stéroïdes est très limitée (plantes rares protégées) et, par conséquent, la synthèse sera la seule voie permettant de répondre aux besoins des biologistes pour effectuer des études de relation structure-activité. Notre savoir-faire dans le domaine des stéroïdes et l'utilisation des séquences de réactions développées récemment au laboratoire devraient nous permettre d'accéder de manière très efficace aux cycles C-D puis d'introduire les cycles A-B caractéristiques des stéroides. A l'issue des étapes de synthèse, la biodisponibilité des produits d'intérêt sera évaluée et améliorée si nécessaire par la mise en place de procédures de solubilisation proches de celles utilisées dans l'industrie pharmaceutique. De même, nous procéderons à la mise au point de méthodes analytiques propres à chaque composé synthétisé. Ces démarches permettront de cerner non seulement la stabilité des produits en solution et mis en contact avec les cellules, mais également la biodistribution des composés lors des études sur modèles murins. En synergie avec les travaux de synthèse, nous explorerons l'activité biologique de ces composés en deux étapes successives: 1.) criblage in vitro de leur l'activité sur les différentes voies de signalisation activées par les stéroïdes (cholestérol et ABs); 2.) évaluation in vivo de leur activité sur l'homéostasie métabolique, en utilisant dans un premier temps des modèles simples afin d'étudier la biodisponibilité et l'efficacité de ces composés, puis des modèles murins génétiquement modifiés, pour étudier les mécanismes impliqués. Les données générées dans ces études nous aideront à élucider les voies activées par ces composés (stéroïdes et analogues) lors du contrôle de l'homéostasie énergétique et du poids corporel.3-Résultats attendus :L'approche pluridisciplinaire choisie allant de la synthèse de nouveaux composés, à l'étude de leur activité biologique en passant par le contrôle de leurs propriétés physicochimiques (biodisponibilité) devrait permettre la mise en évidence de nouvelles voies de signalisation activées par les stéroïdes ayant des effets anti-obésité (en particulier certaines voies impliquant des récepteurs couplés aux protéines G telles que TGR5). L'expertise de renommée internationale du groupe d..