Résonance dans la bande de fréquence théta et canaux HCN en conditions physiologique et pathologique – ANTARES

Les activités rythmiques sont prédominantes lors des taches cognitives. Leurs mécanismes ne sont pas connus, mais certains neurones sont construits pour traiter de façon préférentielle certaines activités rythmiques. Ainsi, les cellules principales de l'hippocampe sont capables d'amplifier les signaux dans la bande théta (4-10 Hz), un rythme prédominant chez le rongeur lors de nombreux processus cognitifs. Cette amplification, appelée résonance, a été décrite dans le soma des cellules pyramidales de CA1, et son mécanisme implique les canaux IM et Ih. Toutefois, le véritable impact de Ih se trouve dans les dendrites car sa densité augmente en fonction de la distance avec le soma. Notre objectif est de déterminer les propriétés de résonance dans les dendrites dues à Ih dans un contexte physiologique temporel et spatial (la composition en sous unités de Ih change au cours du développement et le long de l'axe septo-temporal de l'hippocampe) et pathologique (au cours de l'épileptogenèse).//Nous posons trois questions en utilisant la même stratégie multidisciplinaire combinant morphologie fonctionnelle, RT-PCR, électrophysiologie in vitro et in vivo et modélisation :
1. Plasticité de la résonance au cours du développement. Nous déterminerons comment les variations de la composition en sous-unités de Ih au cours du développement influent sur les propriétés biophysiques du canal et sur la résonance dans la bande théta dans les dendrites. Leur modulation par les processus de phosphorylation sera aussi analysée. Des enregistrements dans le soma seront utilisés pour comparaison. Le modèle permettra d'analyser finement les paramètres biophysiques critiques pour la résonance et les prédictions du modèle seront testées expérimentalement (comme pour les points 2 et 3). Les propriétés de la résonance seront ensuite corrélées aux propriétés des rythmes théta enregistrés in vivo.
2. Résonance le long de l'axe septo-temporal de l'hippocampe. La même étude que celle décrite au cours du développement sera utilisée pour analyser les différences qui existent entre les parties ventrales et dorsales de l'hippocampe, ces deux régions étant caractérisées par des activités théta et des fonctions cognitives différentes.
3. Plasticité réactive de la résonance au cours de l'épileptogenèse. En utilisant un modèle expérimental d'épilepsie du lobe temporal (une maladie qui touche 150000 personnes en France), nous déterminerons si une canalopathie dendritique touchant Ih se produit avant l'apparition des crises spontanées et une fois l'épilepsie installée. Nous analyserons les origines transcriptionnelles et post-translationnelles de cette canalopathie (changements de densité, de sous unité, de niveau de phosphorylation), ainsi que ses conséquences fonctionnelles sur la résonance. Ces résultats seront corrélés à l'activité théta enregistrée in vivo. Nous tenterons de rétablir la résonance en augmentant pharmacologiquement l'activité de Ih.//Le but de cette étude est de démontrer qu'il existe un lien entre structure au niveau moléculaire et fonction au niveau intégré, et que ce lien peut varier de façon dynamique.
Les résultats attendus sont :
1. Les dendrites des cellules pyramidales de la région CA1 de l'hippocampe sont construites pour traiter de façon préférentielle les entrées synaptiques rythmiques de la bande théta, via un canal ionique particulier Ih.
2. Les propriétés de Ih et de la résonance dans les dendrites ainsi que l'activité théta in vivo co-varient au cours du développement et le long de l'axe septo-temporal.
3. En condition pathologique (épilepsie), une canalopathie affectant Ih dans les dendrites est associée à une perte de résonance et d'activité théta, ce qui pourrait conduire à des déficits cognitifs.
4. Agir sur Ih comme cible thérapeutique pour restaurer résonance et activité théta, et peut être améliorer les performances cognitives.