– DIGEST

Le tube digestif est un organe vital présent chez tous les vertébrés qui initialement ne dérive que d'une simple structure tubaire. La morphologie finale du tube digestif nécessite des interactions réciproques entre ses différentes couches tissulaires, mais aussi la différenciation correcte du mésoderme en muscle lisse viscéral. Les contrôles moléculaires de ces processus sont fortement conservés chez les vertèbres. Notre hypothèse de travail est que des dérégulations de ces contrôles sont responsables d'un certain nombre de malformations retrouvées au niveau de cet organe chez l'homme. Chez les vertébrés, le sphincter pylorique sépare l'estomac du duodénum. Cette structure est fréquemment retrouvée malformée chez les nouveaux-nés, suggérant qu'un contrôle fin de son développement est nécessaire. Récemment, nous avons identifié certains facteurs de transcription (SOX9 et NKX2.5) et la voie de signalisation BMP comme des évènements moléculaires clés lors du développement du sphincter pylorique. Le projet présenté est dans la continuité des différentes études que nous avons entreprise et s'appuie sur de récents résultats obtenus au laboratoire. Nous voulons identifier et étudier fonctionnellement les mécanismes moléculaires qui contrôlent le développement du sphincter pylorique et la différenciation des cellules musculaires viscérales (objectifs 1 et 2) et analyser l'expression de ces facteurs dans des conditions physio-pathologiques (objectif 3). Nous utiliserons comme modèle animal, l'embryon de poulet et comme techniques la dérégulation de l'expression des gènes in vivo, l'hybridation in situ, l'immunohistochimie et l'analyse de l'expression des gènes par transcriptome. Notre premier objectif a pour but d'étudier la fonction de la voie de signalisation WNT dans le développement du sphincter pylorique. Nous avons récemment montré que certains membres de la voie WNT étaient spécifiquement exprimés dans le sphincter pylorique. Nous répondrons à plusieurs questions : - Est-ce que le morphogène WNT11 et le facteur TCF4 sont fonctionnellement essentiels pour cette structure ; - Quels sont leurs places par rapport au facteur SOX9 et la voie BMP ? Notre deuxième objectif porte sur l'étude fonctionnelle de facteurs de transcription et de voies de signalisation candidates au contrôle de la différenciation des cellules mésodermales de l'estomac en cellules musculaires lisses viscérales. Nos études par transcriptome ont permis d'identifier un certain nombre de gènes candidats au déclenchement de la différenciation du muscle lisse viscéral. Est-ce que la voie de signalisation FGF et les GTPases Rho sont des facteurs essentiels pour ce processus de différenciation? Notre troisième objectif porte sur l'étude de l'expression des facteurs essentiels et des voies de signalisation fonctionnelles précédemment identifiés chez des patients présentant une sténose hypertrophique du sphincter pylorique et des myopathies digestives (telle que le syndrome de pseudo-obstruction intestinal chronique). Ce projet original fait appel à un modèle animal innovant et aux dernières techniques disponibles pour étudier le développement du tube digestif. Notre expertise dans le développement du tube digestif aviaire nous a permis de mieux comprendre l'étiologie de différentes malformations touchant certains nouveaux-nés. De plus, la création de notre équipe INSERM et notre rapprochement avec le CHU sont des atouts de poids pour étudier les pathologies digestives. Nous pensons sincèrement que l'association étroite d'études fondamentales et cliniques nous permettra de mieux définir les causes de certains syndromes touchant le tube digestif. Avec une étiologie génétique identifiée, le diagnostic et/ou le traitement pourraient être de façon significative affectés et améliorés.