– ChemoNMRBiomed

Le profilage métabolique a subi une révolution au cours de la dernière décade post-génomique : plusieurs aspects en chimie analytique, statistiques appliquées à la chimie (chimiométrie) et biochimie métabolique ont converge pour former une nouvelle aire scientifique dynamique et réellement interdisciplinaire. Dans les domaines scientifiques couverts par les méthodes de profilage métabolique, la métabonomique et la métabolomique ont émergé indépendamment à partir de champs disciplinaires distincts. En conséquence, le champ de la métabonomique / métabolomique a été classé quatrième dans la liste des 10 technologies émergentes par la Technology review du MIT en 2005. Un jeu d'échantillons biologiques est analysé par RMN et les spectres sont importés dans une base de données. L'information spectrale est ensuite compressée par des modèles statistiques multidimensionnels comme l'analyse en composante principales, l'analyse discriminante ou la régression aux moindres carres partiels afin d'identifier des biomarqueurs significativement associés à la pathologie étudiée. La puissance de l'approche metabonomique réside dans le fait qu'aucune hypothèse n'est formulée a priori sur les variations métabolites attendues, ce qui garantit un fort potentiel en termes de découverte de biomarqueurs. Le facteur limitant dans le champ de la metabonomique par RMN est double: (i) la rareté de programmes d'impulsions RMN dédiés au profilage métabolique et (ii) l'analyse statistique des données RMN elles-mêmes. - - Un des objectifs majeurs de ce projet est de développer une plateforme métabonomique avec une nouvelle génération d'outils RMN et chimiométriques, destinée à analyser de manière fonctionnelle les réseaux métaboliques, ces outils pouvant servir en génomique fonctionnelle dans des organismes modèles, à l'aide à la décision / prédiction dans des études cliniques, ou à la recherche de cibles thérapeutiques pour le développement de nouveaux composés pharmaceutiques plus efficaces. Nous avons identifié les axes stratégiques suivants: (i) développement et optimisation de séquences d'impulsion RMN dédiées au profilage métabolique de biopsies et de biofluides, (ii) génération d'une base de données de spectres de standards purs, comprenant des métadonnées biologiques (en collaboration avec Bruker GmbH), (iii) développement d'outils chimiométriques pour l'extraction automatique de quantifications de métabolites et reconnaissance de formes pour servir la biologie systémique. Nous pensons remplir ces objectifs dans les contextes suivants à forte nouveaute biologique: (i) génomique fonctionnelle de Caenorhabditis elegans, (ii) criblage de mutations métaboliques à partir d'urine f¿tale humaine, (iii) Diagnose / prognose du cancer. - - Les résultats que nous attendons se déclinent de la manière suivante: développement de séquences d'impulsions RMN, puis de modèles de régression chimiométriques inférant les concentrations des métabolites à partir de spectres de RMN de fluides biologiques et de biopsies, en utilisant une base de référence de composés standards purs, c'est-à-dire un dictionnaire de spectres. Différentes approches de déconvolution à partir de méthodes PLS ou bayesiennes (collaboration avec l'Université d'Oxford) seront comparées. Dans ce contexte, nous utiliserons l'augmentation du champ magnétique du spectromètre (de 600 MHz a 700 MHz puis 900 MHz et 1 GHz) afin d'obtenir: (i) une meilleure inférence des concentrations de métabolites à partir de spectres RMN de mélanges, une meilleure prédiction des maladies dans des modèles animaux et dans des cohortes de patients. Finalement, nous développerons des outils de visualisation de données métabonomiques adaptés aux réseaux biologiques à partir de la théorie des graphes. Une fois des concentrations sont dérivées a partir des spectres RMN, nous anticipons que les représentations en réseau biologique deviendront le standard pour les données métabonomiques / métabolomiques. - En termes d'applications, nou...