– SmGKinhibit

Le projet SmGKnhibit vise la conception d'inhibiteurs sélectifs et totalement nouveaux d'une guanidino kinase ATP-dépendante de Schistosoma sp. (SmGK), agent parasitaire responsable des bilharzioses. Les inhibiteurs seront conçus de façon à garantir une forte sélectivité envers l'enzyme parasitaire,en étudiant comparativement l'enzyme de l'hôte homologue de celle de l'agent infectieux. Le mode d'action détaillé des inhibiteurs préparés seront décrits autant au niveau moleculaire qu'au niveau physiologique de façon à valider au cours du projet la SmGK comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans le traitement des bilharzioses. Nous tirerons avantage de la technologie nouvellement maîtrisée à Lyon de la conception basée sur l'analyse d'affinité par RMN de molécule fragments. Les deux partenaires lyonnais ont déjà collaboré lors de la validation des méthodes de conception impliquant la RMN, la modélisation moléculaire, l'enzymologie et la synthèse organique multi-stade. Ce travail vient d'ête publié en 2007 avec la conception et la découverte d'un inhibiteur nouveau et totalement original de la créatine kinase musculaire de mammifère (CK), homologue chez l'hôte de la SmGK [Bretonnet et al., J. Med. Chem. 2007 sous presse). Nous avons démontré en particulier que la méthodologie permettait de concevoir de nouveaux hits de très grande valeur, présentant un chassis moléculaire original, suffisament simple pour permettre un développement aisé en chimie médicinale pour produire des produits plus sélectifs et actifs. Notre consortium comprend une chimiothèque fragments propriétaire validée, adéquate pour le criblage initial, un système RMN à très haut champ dédié (RMN 600 MHz et robots manipulateurs périphériques), de la modélisation moléculaire de haute performance (criblage in silico et modélisation des interactions intermoléculaires), de la synthèse multi-stade efficace des inhibiteurs potentiels conçus in-silico, l'évaluation quantitative de l'activité enzymatique in vitro et son inhibition (partenaires 1, 2 CNRS - Université Lyon), puis sur les differents stades parasitaires cultivés in vitro et enfin sur animaux infectés (partner 3, INSERM Pasteur INSERM Lille). Tous les éléments pré-requis sont déjà acquis, telle que la production de l'enzyme parasitaire à grande échelle (échelon 10 mg) ainsi que les élements de biologie structurale utiles disponibles. Les 3 partenaires à Lyon et à Lille sont leaders reconnus dans leurs spécialités et possèdent des savoirs-faire ainsi que des technologies ou instruments uniques en France garantissant le succès du projet proposé.