– FrenchKiSS

La pérennité des espèces dépend d'un contrôle précis de la reproduction par des facteurs génétiques, environnementaux et métaboliques. Dans les années 1970, la découverte du rôle-clé de la libération pulsatile de GnRH dans le contrôle de la sécrétion des hormones gonadotropes LH et FSH a permis le développement d'outils pharmacologiques destinés à traiter des pathologies de la reproduction en clinique humaine et vétérinaire. Néanmoins, les mécanismes d'activation et d'inactivation du système GnRH demeuraient jusqu'alors peu connus. En 2003, une importante avancée conceptuelle du contrôle central de la reproduction a été réalisée avec la découverte du système KiSS-1/GPR54, situé en amont du GnRH. Cette découverte a été réalisée par le partenaire 2 (de Roux et al., PNAS, 2003) qui a montré que l'hypogonadisme hypogonadotrope humain est associé à une mutation du gène GPR54 codant pour le récepteur des kisspeptines (Kp). Depuis, de nombreuses recherches ont établi que les neurones à kisspeptines, localisés dans certains noyaux hypothalamiques projettent vers les neurones à GnRH de l'aire préoptique et vers le système porte hypothalamo-hypophysaire pour induire, avec une extraordinaire efficacité, la libération de GnRH puis de LH/FSH chez plusieurs espèces dont l'homme. De plus, il a été montré que des changements physiologiques et pathologiques de l'activité de reproduction sont associés à de fortes variations de l'expression KiSS-1. - - Les 4 équipes partenaires de ce projet ont indépendamment apporté une contribution majeure à ce nouveau schéma de la physiologie de la reproduction : le partenaire 1 a établi le rôle central de KiSS-1 dans la saisonnalité de la reproduction chez les rongeurs ; le partenaire 2, suite à sa découverte du rôle clé du GPR54, a montré qu'une altération de ce recepteur ralentit la maturation de l'axe gonadotrope ; le partenaire 3 a décrit le puissant effet de Kp sur la libération de GnRH chez la brebis ; et le partenaire 4 a récemment fabriqué le premier antagoniste du GPR54. Ce projet propose une analyse originale du système KiSS-1/GPR54 en combinant des approches physiologiques, moléculaires et pharmacologiques. A moyen/long terme, ces travaux permettront le développement de stratégies innovantes pour le traitement des troubles de la reproduction en clinique humaine. - - Le présent projet vise à: - - 1) Analyser la régulation de l'expression du gène KiSS-1. A partir de nos récents résultats, nous avons émis l'hypothèse que le système KiSS-1/GPR54 est un centre d'intégration des facteurs environnementaux et qu'il intervient dans la maturation neurale conduisant à la puberté. Nous utiliserons des approches physiologiques et moléculaires pour analyser comment des informations environnementales et hormonales (estrogène) régulent l'expression de KiSS-1. Leurs effets individuels et synergiques sur la transactivation du gène KiSS-1 seront étudiés. - 2) Identifier les circuits hypothalamo-hypophysaires par lesquels Kp agit sur l'axe gonadotrope. La distribution tissulaire très large du GPR54 et la modulation de la sécrétion de LH/FSH par du Kp circulant, nous ont conduit à considérer que Kp pourrait réguler l'axe gonadotrope non seulement par un contrôle hypothalamique des neurones à GnRH, mais aussi par une modulation de l'effet du GnRH sur la production de LH/FSH directement au niveau de l'hypophyse. Différentes approches physiologiques et moléculaires sont proposées pour différencier l'effet hypothalamique de l'effet hypophysaire du Kp. - 3) Caractériser les formes moléculaires des Kps actifs. Nous déterminerons si les formes de Kp impliquées dans la régulation de la reproduction sont différentes de celles initialement décrites comme inhibitrices de métastase. Des agonistes et des antagonistes de GPR54 seront synthétisés. Les effets différentiels hypothalamo-hypophysaires de ces molécules seront analysés et comparés aux Kps naturels. - - Au cours des 3 dernières années, il a été démontré que les