PLAST-IMPACT : Impacts métabolique et endocrinien de deux contaminants de la chaîne alimentaire issus de la plasturgie : le Bisphénol A et le DEHP (diéthylhexyl phtalate). – PLAST-IMPACT

Un projet en sécurité sanitaire des aliments
Il concerne deux xénobiotiques issus de la plasturgie qui contaminent la chaîne alimentaire (diffusion dans les denrées à partir d'emballages) : le bisphénol A (BPA), et le DEHP (diéthyl-hexyl phtalate). Ils comptent parmi les molécules les plus fréquemment et les plus abondamment trouvées dans le plasma des consommateurs de l'UE. C'est un enjeu de santé publique car, à doses expérimentales, ce sont des perturbateurs endocriniens qui ont des effets anti-androgéniques ou œstrogéno-mimétiques, induisant des perturbations du développement du tractus génital mâle et des fonctions de reproduction. C'est un vrai défi d'établir, aux doses d'exposition de la population, qu'ils ne présentent aucun danger. Ils demeurent donc suspects de participer à la baisse générale de fertilité des espèces et/ou à la survenue de malformations fœtales. Des applications industrielles variées et d'importants volumes de production en font aussi un enjeu économique. Les connaissances sur le BPA et le DEHP sont insuffisantes dans des domaines particuliers, justifiant un besoin de recherche, et motivant notre programme : Un danger est-il constitué aux doses faibles d'exposition ? La longue co-exposition des consommateurs aux deux substances est-elle un facteur aggravant ? Y a-t-il des impacts biologiques encore inconnus, ou des périodes critiques du développement prédisposant aux manifestations toxiques ? Résoudre ces questions nécessite de relever deux défis de recherche : i) rassembler des compétences synergiques adaptées à la variété des questions, ii)- développer des modes originaux d'investigation pour lever certains verrous méthodologiques.
Dans ce but 7 équipes de recherche publique groupées (INRA - INSERM - CNRS) se sont fixées les objectifs suivants : ?1 explorer les effets du BPA et DEHP à doses faibles, ?2 évaluer les conséquences de co-expositions, ?3 explorer des périodes critiques du développement, ?4 utiliser des modèles biologiques de grande pertinence, ?5 développer et coordonner des modes d'investigation à haut débit pour gagner en sensibilité de méthode, ?6 explorer des tissus cibles nouveaux et pertinents, ?7 accroître la valeur des résultats biologiques par coordination d'un volet de recherche en statistique, ?8 produire des résultats utiles pour des démarches d'évaluation de risque.
Des actions novatrices aux plans des cibles étudiées et des méthodes développées
Nous rechercherons des bio-indicateurs d'effets ou des marqueurs sensibles et précoces d'exposition dans deux sites originaux : la muqueuse intestinale, qui est sensible à l'impact des œstrogènes (exploration de l'influence du BPA / DEHP sur la perméabilité, la sensibilité à la douleur viscérale, l'inflammation) et l'axe hypothalamo-hypophysaire, qui sera évalué au plan physiopathologique chez la brebis, et qui constitue une cible de haute sensibilité située en amont de la gonade (approche modélisatrice pharmacocinétique / pharmacodynamie considérant BPA / DEHP et leurs métabolites). L'influence des processus de développement sur la sévérité de l'atteinte d'un organe cible sera explorée dans le testicule (foetal et adulte), par des approches ex vivo et in vitro (histo-pathologie, exploration fonctionnelle et signatures transcriptionnelles des cellules de Leydig et de Sertoli, équilbre apoptose/prolifération). Les conditions et la nature du métabolisme du BPA / DEHP seront évaluées dans le testicule, les cellules de Leydig, et en présence de fractions hépatocytaires (méthodes analytiques de haute performance et sensibilité, évaluation de métabolites intermédiaires / d'espèces réactives). L'effet de perturbation métabolique globale sera mesuré par identification d'indicateurs d'effets ou de marqueurs d'exposition dans le plasma et l'urine (métabonomique seulement), le foie, le rein, le testicule, (couplage par analyses statistiques de corrélation d'explorations à haut débit : signatures métabonomiques [empreintes RMN] et signature