Dynamique mitochondriale et maladies métaboliques – MITODYNMITODIS

L'obésité et le diabète sont associés à des altérations de la détection du glucose par le cerveau. Les mécanismes de réponse des neurones au glucose montrent des similitudes avec ceux des cellules du pancréas. De nombreuses données révèlent le rôle majeur des mitochondries dans la détection du glucose par ces cellules et associent leur dysfonctionnement au diabète. La morphologie des mitochondries est contrôlée par des événements de fission et de fusion des membranes mitochondriales. Des données récentes suggèrent qu'une altération de la fusion des mitochondries contribue au processus d'insulino-résistance dans le diabète de type 2 et montrent que la fission des mitochondries est un facteur causal dans la production de ROS induite par hyperglycémie. Ceci permet de proposer l'existence de liens entre la détection du glucose au niveau cérébral et la dynamique mitochondriale, dont les dérégulations pourraient être impliqués dans des maladies métaboliques comme le diabète et l'obésité.
Notre objectif est d'explorer les liens réciproques entre la détection du glucose au niveau cérébral et la dynamique mitochondriale et leur impact sur le diabète et l'obésité. Ceci n'a jamais été réalisé et sera permis grâce à la complémentarité des équipes. Les travaux seront menés dans des modèles in vitro et in vivo et à l'echelle moléculaire, cellulaire et physiologique. Des levures sauvages ou mutées pour des acteurs de la dynamique mitochondriale, dont la phosphorylation oxydative pourra être modulée, seront cultivées dans en milieu fermentescible ou non. La viabilité des levures, la dynamique mitochondriale et l'expression des gènes qui la contrôle et le métabolisme mitochondrial seront évalués. Des neurones hypothalamiques, cultivés ou non en conditions d'hyperglycémie chronique ou transitoire, seront altérés ou non pour la dynamique mitochondriale (siRNA, Adv). L'activité neuronale, les mROS, la respiration, le métabolisme redox, la dynamique mitochondriale et l'expression des gènes qui la contrôle seront évalués. Des rats dont la dynamique mitochondriale sera altérée (injection siRNA, Adv), et des rats modèles de maladies métaboliques (48h d'hyperglycémie, obèse), seront explorés pour l'activité nerveuse hypothalamique, la détection du glucose cérébral, le poids, la prise alimentaire et les profils métaboliques et hormonaux.
De récentes données montrent que la dynamique mitochondriale est un élément clef du métabolisme énergétique mais aussi que les flux de nutriments influencent celle-ci. Dans les cellules spécialisées dans la reconnaissance de nutriment, ces interactions entre nutriment et dynamique pourraient jouer un rôle particulièrement important. L'objectif de notre projet est de déterminer le rôle de la dynamique mitochondriale sur la détection cérébrale du glucose, mais aussi de comprendre comment il peut modifier cette dynamique. Nous avons pour cela choisi des modèles de complexité graduelle afin de pouvoir explorer et comprendre les interrelations entre dynamique mitochondriale et glucose depuis l'échelle cellulaire jusqu'à l'animal entier, et dans des pathologies comme l'obésité et le diabète de type 2. Mieux comprendre comment l'hypothalamus détecte et signale les variations de glycémie est primordial pour une meilleure connaissance du rôle de l'hypothalamus dans le contrôle de l'homéostasie