Etude du rôle de la neurogénèse adulte à l'aide d'un nouveau modèle transgénique – Adult Neurogenesis

Des neurones sont produits dans le gyrus dentelé de la formation hippocampique (FH) de mammifères adultes. Cette forme de plasticité a suscité un grand intérêt en raison de l'implication de la FH dans l'apparition de déficits mnésiques (lors du vieillissement, après stress chroniques, lors de l'addiction) et de pathologies telles que la dépression et l'anxiété. Nous avons mis en évidence des corrélations entre fonctions hippocampiques et neurogénèse. Cependant, son rôle reste controversé car il n'existe pas de données démontrant une relation de causalité entre neurogénèse et comportement. Nous avons développé et validé une stratégie de transgénèse originale qui permet de réduire la neurogénèse. Grâce à cet outil, l'implication de la neurogénèse dans les fonctions hippocampiques sera étudiée.
Le modèle que nous avons développé permet de tuer spécifiquement et de façon inductible les précurseurs neuronaux, qui expriment la nestine, grâce à la surexpression (après administration de doxycycline, Dox) de la protéine proapoptotique Bax. Nous avons montré que le traitement de sourisNesBax avec de la Dox réduit la neurogénèse hippocampique et entraîne des déficits de mémoire spatiale. Notre objectif est d'examiner l'impact de la réduction de neurogénèse sur le fonctionnement de la FH et le répertoire comportemental du sujet, aussi pour l'ensemble des expériences proposées, nous comparerons des sourisNesBax traitées ou non traitées avec de la Dox. Pour aborder le fonctionnement hippocampique, nous étudierons la transmission et la plasticité synaptique (LTP/LTD) excitatrices glutamatergiques et la transmission inhibitrice GABAergiques. Nous préciserons le rôle des nouveaux neurones dans les fonctions mnésiques en étudiant leur participation dans la mémoire relationnelle. Nous déterminerons si le blocage de la neurogénèse entraîne l'apparition de comportements pathologiques. Pour l'anxiété, nous utiliserons des tests mesurant le comportement d'évitement d'une menace potentielle. Pour évaluer les «états de dépression», nous emploierons des épreuves mesurant l'état hédonique du sujet et celles utilisées pour évaluer les effets des antidépresseurs. Le rôle de la neurogénèse dans l'addiction sera étudié en analysant les différentes phases du comportement d'autoadministration de drogues (acquisition,rétention,rechute). Afin d'analyser les mécanismes par lesquels la neurogénèse est susceptible de modifier la réponse aux drogues, nous évaluerons les modifications du système dopaminergique (DA) mésoaccumbens. Son activité sera étudiée au niveau pré- (libération de DA intraaccumbens par dialyse in vivo) et post-(expression de facteurs de transcription précoces intraaccumbens par immunohistochimie) synaptique chez des souris dépendantes dont la neurogénèse aura été bloquée.
Notre projet de recherche permettra de déterminer le rôle de la neurogénèse dans les fonctions hippocampiques. Ces expériences nous permettront d'établir si la neurogénèse est un processus crucial pour la transmission et la plasticité synaptique au sein du réseau trisynaptique glutamatergique. Il nous permettra de mieux comprendre le rôle de la neurogénèse dans la mémoire en étudiant l'implication des nouveaux neurones dans la mise en relation de différents événements vécus dans un contexte spatio-temporel. Ce projet permettra également de conclure quant à la participation de la neurogénèse aux troubles anxieux, dépressifs et à la pharmacodépendance. Ces recherches permettront ainsi d'établir si la neurogénèse constitue une cible nouvelle pour le développement d'outils thérapeutiques visant à traiter les pathologies du comportement.