Régulation des réponses immunitaires innées et adaptatives du nouveau-né – NeoInNate

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
La période néonatale est caractérisée par une forte susceptibilité aux infections, ainsi que par de faibles réponses immunitaires caractérisées notamment par une polarisation Th2. L'étude des mécanismes responsables de ces défauts de l'immunité a porté essentiellement sur les réponses adaptatives des lymphocytes T et B. Cependant, au cours des dernières années, il est apparu clairement que les réponses innées sont déterminantes dans l'établissement d'une immunité acquise efficace. De plus, nous avons récemment mis en évidence un nouveau mécanisme de régulation par lequel les cellules B néonatales activées par le CpG diminuent fortement la capacité des cellules dendritiques à induire des réponses Th1 (Immunity, 2005, 22:467). L'objectif général du présent projet est donc d'analyser les réponses innées des nouveaux-nés et leur régulation ainsi que l'influence de ces réponses inflammatoires sur le développement des réponses immunitaires vis-à-vis d'infections virales ou bactériennes.


RESUME PROJET – Description
Le premier objectif de ce programme est l'analyse in vitro et in vivo de la réponse immunitaire innée lors de la période néonatale, dans des conditions de stimulation capables d'induire une réponse inflammatoire chez l'adulte. La réponse innée à une série de ligands pour les TLR sera étudiée par l'analyse des cytokines et chimiokines produites dans les organes lymphoïdes et non-lymphoides. Ces études seront poursuivies in vivo par l'analyse des réponses inflammatoires induites lors d'infections virales et bactériennes. D'une part, un modèle d'infection par le virus de la grippe sera utilisé pour analyser la réponse innée et acquise anti-virale. D'autre part, le BCG vivant sera utilisé comme prototype d'induction de réponses Th1 chez le nouveau-né et chez l'adulte. L'utilisation de souris déficientes en lymphocytes B ou pour l'IL-10 nous permettra d'établir le rôle régulateur de l'IL-10 produite par les cellules B néonatales dans le développement de la réponse inflammatoire et de la réponse immunitaire acquise.
Le second objectif concerne l'analyse de l'interaction entre les cellules B régulatrices du nouveau-né et les différentes populations de cellules dendritiques après stimulation par des ligands des TLR ou des virus. Cette étude portera sur la régulation des réponses pro- et anti- inflammatoires chez la souris, mais également chez l'homme à partir des cellules de sang de cordon.
Le troisième objectif sera d'exploiter les connaissances ainsi acquises pour élaborer des stratégies de vaccination basées sur des critères pertinents de sélection de vecteurs et d'adjuvants et permettant d'induire des réponses immunitaires efficaces au cours de la période néonatale. Un vecteur développé depuis plusieurs années dans notre laboratoire, CyaA, ciblant les cellules dendritiques et capable d'induire de fortes réponses CTL et Th1 chez l'adulte en absence d'adjuvant, sera plus particulièrement étudié pour sa capacité à induire une immunité protectrice chez le nouveau-né.
RESUME PROJET – Resultats attendus
Ce projet permettra de caractériser les réponses innées des nouveaux-nés à des stimuli pro-inflammatoires et à diverses infections. Les connaissances ainsi acquises devraient être essentielles pour le développement de traitements prophylactiques ou thérapeutiques contre les maladies infantiles de type infectieux et allergiques. Ce programme définira de plus les interactions entre les réponses immunitaires innées et acquise au cours de la période néonatale, ce qui représente un paramètre essentiel pour l'établissement d'une immunité protectrice. Nous étudierons en particulier le mécanisme de régulation permettant à certains lymphocytes B néonataux de contrôler l'activation des cellules dendritiques suite à une stimulation microbienne. Ces travaux permettront de plus de tester l'efficacité chez le nouveau-né d'un nouveau vecteur, CyaA, ciblant les cellules dendritiques et perme