La réponse immunitaire de la drosophile aux infections par les virus à ARN : un nouveau modèle pour l¿étude de l¿immunité innée antivirale chez les animaux, et de la transmission des virus par les arthropodes. – DROSOVIR

Les maladies virales représentent une menace constante et une cause importante de mortalité à travers le monde. Un certain nombre de pathologies virales, comme le virus de la Dengue, du Nil occidental ou du Chikungunya, sont transmis par des moustiques. Nous proposons d'étudier la réponse de l'hôte aux infections par les virus à ARN dans le modèle de la mouche drosophile. Sur la base des résultats obtenus dans notre unité sur la réponse immunitaire de cet insecte, nous pensons que ces travaux pourraient permettre d'une part de mieux comprendre les mécanismes de base de l'immunité innée antivirale chez les mammmifères, et d'autre part de jeter les bases de l'étude de la réponse immunitaire des insectes vecteurs de maladies virales. Les objectifs du projet sont de caractériser trois loci de susceptibilité aux infections virales, le gène hopscotch qui code une kinase JAK, le gène Dicer-2 impliqué dans le RNAi, et un nouveau gène codant une molécule cytoplasmique à domaine TIR.
Le projet vise à étudier la réponse immunitaire innée aux infections virales. L'hôte choisi est la mouche drosophile, qui est un bon modèle pour l'étude de l'immunité innée. C'est en particulier à la suite d'études sur la réponse de cet insecte aux infections fongiques que l'importance des récepteurs Toll dans l'immunité innée a été établie. Trois virus à ARN seront étudiés, le DCV, qui s'apparente aux picornavirus, le FHV, qui est un nodavirus et dont la simplicité fait un excellent modèle d'étude, et le Sindbis, qui est un alphavirus, comme plusieurs virus pathogènes transmis par les moustiques. Les résultats que nous avons obtenus jusqu'ici indiquent d'une part que l'ARN interférence joue un rôle critique dans le contrôle des infections virales chez la drosophile, et que des gènes impliqués dans le contrôle de l'infection sont induits dans les cellules non infectées par la voie JAK/STAT. Le projet est organisé en trois parties. La première vise à caractériser la cytokine qui active la voie JAK/STAT, et à étudier sa régulation par l'infection virale. La seconde concerne l'étude détaillée du rôle des deux types de petits ARNs impliqués dans le RNAi, les siRNA et les miRNA, dans le contrôle des infections virales. La troisième enfin porte sur un nouveau gène conservé au cours de l'évolution et impliqué dans la réponse antivirale de la drosophile. Ce gène code une protéine comprenant un domaine de signalisation (domaine TIR) et un domaine pouvant interagir avec l'ARN.
Les résultats attendus sont de deux types : la mise en évidence de nouveaux mécanismes de résistance aux infections virales conservés chez les mammifères, et l'identification de gènes impliqués dans la transmission des arbovirus par les moustiques. Les trois loci de susceptibilités à l'infection virale que nous allons étudier concernent des gènes conservés au cours de l'évolution et présents chez les mammifères (kinases JAK, Dicer et SARM-1). Si l'on sait déjà que la voie JAK/STAT est impliquée dans la résistance aux infections virales, le rôle in vivo de Dicer est moins bien connu et on ne sait rien à l'heure actuelle de la fonction de SARM-1 chez les mammifères. Concernant les insectes vecteurs, un des virus étudiés, le virus Sindbis est un alphavirus apparenté au virus de Chikungunya, et l'étude de son interaction avec la drosophile sera riche en enseignements pour l'étude la transmisison du Chikungunya par les moustiques Aedes, qui sont comme la drosophile des diptères.