Evaluation du potentiel de valorisation d’une nouvelle tête de série spécifiquement active sur les stades hépatiques des Plasmodium. – TAZO

Une activité inhibitrice des stades hépatiques de Plasmodium, agents du paludisme, a été retrouvée dans une décoction utilisée en médecine traditionnelle Malgache contre le paludisme, et préparée à partir d’une plante endémique à Madagascar, Strychnopsis thouarsii. Le composant actif a été purifié par fractionnement bio-guidé et sa structure moléculaire résolue. La molécule, nommée Tazopsine, représente un nouveau morphinane. La Tazopsine inhibe complètement le développement des parasites hépatiques in vitro (P. falciparum et P. yoelii) et partiellement ceux in vivo (P. yoelii), mais avec un index thérapeutique peu élevé (de 23 sur le modèle P.yoelii/ hépatocytes murins et de 7 sur le modèle P. falciparum/ hépatocytes humains). Un des dérivés de cette molécule, le NCP-tazopsine, de moindre toxicité, permet une inhibition totale aussi bien in vitro que in vivo. De plus l'action de ce dérivé a la propriété unique de n'agir que sur les stades hépatiques et nullement sur les stades sanguins du parasite, pouvant limiter les phénomènes de résistance. Ces observations font de la tazopsine une nouvelle tête de série dont le potentiel de valorisation mériterait d'être évalué. Ceci est le but principal de ce projet. Nous désirons obtenir des données préliminaires sur la biodisponibilité, et la pharmacocinétique de la NCP-tazopsine, afin de mener une étude ponctuelle de son efficacité contre une inoculation d’épreuve par des sporozoïtes de P. falciparum chez le chimpanzé. La capacité de NCP-tazopsine à détruire les hypnozoïtes et donc prévenir les rechutes typiques de P. vivax, sera analysée dans le modèle rhésus inoculé par des sporozoïtes de P. cynomolgi. Une efficacité in vivo de la NCP-tazopsine contre les formes hépatiques des deux espèces majeures parasitant l'Homme confirmera le potentiel de cette nouvelle tête de série, et soutiendra le lancement d'un programme de valorisation.