Sélection des cellules hématopoîétiques génétiquement modifiées, et développement de lignées cellulaires réversiblement immortalisées et universellement tolérées pour la thérapie génique et cellulaire – METI-CEA

La création d’un département au CEA intitulé “Maladies Emergentes et Thérapies Innovantes (METI)”, dont la direction a été proposée au Pr. P. Leboulch, est programmée pour 2006. Au sein du METI, P. Leboulch établira son propre laboratoire de recherche en thérapie génique et cellulaire qui fait l’objet de la présente demande. Le premier axe du projet vise à maximaliser la proportion des cellules sanguines génétiquement modifiées après transduction lentivirale des cellules souches hématopoiétiques, afin d’obtenir une efficacité thérapeutique dans les maladies sans avantage sélectif intrinsèque pour les cellules corrigées. Les hémoglobinopathies, pour lesquelles P. Leboulch dirige le premier essai clinique au monde utilisant un lentivirus pour le traitement d’une maladie génétique, serviront de paradigme. De nouvelles approches de grade clinique pour la purification sélective des cellules souches transduites seront développées et testées chez le primate non-humain au moyen de nanoparticules magnétisées, de protéines pro-prolifératives trans-membranaires et de nouvelles cytokines. Le deuxième axe vise à étendre la stratégie “d’immortalisation réversible” des cellules primaires, dont P. Leboulch a été le pionnier, et qui consiste à transférer un gène pro-prolifératif dont l’excision est ensuite obtenue par recombinaison site spécifique inductible. Cette approche sera maintenant validée chez un large animal au moyen de lignées hépatocytaires autologues. Des lignées allogéniques « tolérisées » par abrogation de l’expression des déterminants HLA de classe I et protection contre les cellules NK seront aussi développées.