– ProLipFas

Le rôle du récepteur Fas/CD95 dans la signalisation de la mort cellulaire a été intensivement étudié et est indiscutable. Cependant, au cours des dernières années il est devenu évident que ce récepteur transmet également des signaux nonapoptotiques conduisant à la survie de cellules, à la prolifération ou à la mobilité cellulaire. De façon intéressante, ces signaux, contrairement aux signaux de la mort, ne sont pas inhibés dans un contexte tumoral mais sont même favorisés promouvant ainsi la propagation de signaux favorables à la survie et à la diffusion des cellules cancéreuses. L'objectif principal de ce projet (ProLipFas) est de comprendre la nature moléculaire et les voies de divergence de ces divers signaux afin non seulement de reconstituer ou de favoriser les signaux de mort par le récepteur Fas tout ne inhibant les voies de survie/et de prolifération anormalement aggravées dans la cellule tumorale. La plupart des mécanismes élucidés pour les voies de signalisation de ce récepteur ont concernées jusqu'à présent le rôle des interactions protéine-protéine, alors que les interactions protéines/lipides n’ont été que peu voire pas étudiées. Fas est une protéine transmembranaire, entouré par divers lipides. Des nombreux travaux ont mis en évidence l’association cruciale du récepteur a des domaines nanolipidiques, appelés rafts (ou nanodomaines), enrichis en cholestérol et en glycosphingolipides. Par conséquent, il est apparait clair qu’une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires des signaux Fas dépendants, une étude des interactions lipides doit être entreprise. L’objectif général du projet de recherche proposé ici est de définir et comprendre les rôles des interactions protéines-lipides dans le règlement de la sensibilité et de la spécificité des signaux engendrées par ce récepteur. Trois axes d’études seront mis en place : A. Etude de la palmitoylation du récepteur Fas comme commutateur de bifurcation des signaux mort/survie. B. Rôle de l’interaction entre Fas et des glycosphingolipids (GSL) au niveau des compartiments intracellulaires de transport (i.e endosomes ; lysosomes). C. Etude de l'interaction entre Fas et la famille des phosphoinositides signalant, avec un intérêt particulier pour le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2)