Rôles physiologiques et mécanismes d'action des coactivateurs PGC1alpha et beta dans des organes clés du métabolisme : implications dans le contrôle de l'équilibre énergétique. – ROPHIMEDA COP

L'allongement de la durée de la vie dans les pays industrialisés entraîne une progression de maladies chroniques multifactorielles, comme l'obésité, le diabète de type 2, l'hyperlipidémie et l'athérosclérose. Ces maladies complexes résultent de l'action concertée de nombreux gènes et de facteurs environnementaux tels que l'alimentation et l'activité physique. Un des défis en biomédecine est de déterminer comment ces facteurs causatifs interagissent, afin de développer des stratégies efficaces de diagnostic, de prévention et thérapeutiques. De nombreux organes répondent à des altérations hormonales, métaboliques ou nutritionnelles, en modifiant l'expression de leur information génétique, et ainsi effectuer une adaptation métabolique. Le contrôle transcriptionnel des voies métaboliques est réalisé par des circuits moléculaires complexes, impliquant des facteurs de transcription enhancer , la machinerie transcriptionnelle basale et des complexes multi protéiques de coactivateurs, qui affinent la régulation. L'activité mitochondriale semble jouer un rôle prépondérant dans la pathogenèse des maladies métaboliques, car sa diminution dans le muscle précède le développement du diabète de type 2. De façon remarquable, les niveaux de PGC1alpha (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha), un coactivateur connu pour stimuler la biogenèse mitochondriale et le métabolisme oxydatif, sont diminués dans les muscles de patients diabétiques. PGC1alpha est le membre fondateur d'une famille de coactivateurs, qui contient également PGC1beta.
L'invalidation de PGC1alpha dans la lignée germinale de souris induit un fort taux de mortalité post-natale, mais de façon inattendue, les souris PGC1alpha-/- survivantes sont maigres, et ne développent pas d'obésité lorsqu'elles sont soumises à un régime hypercalorique, car leur dissipation énergétique globale est augmentée. De plus, des souris porteuses d'une mutation dans la sous-unité XPD du facteur de transcription TFIIH, qui induit une trichothiodystrophie (TTD) chez l'homme, développent une hypoplasie du tissu adipeux, associée à une surexpression de PGC1alpha. Le phénotype induit par l'invalidation de PGC1beta n'est pas connu. Bien que ces études mettent en évidence un rôle métabolique pour PGC1alpha, les mécanismes sous-jacents sont largement inconnus. Ainsi, nous nous proposons de générer et d'analyser des souris chez lesquelles PGC1alpha et beta sont invalidés à l'âge adulte dans des tissus métaboliques clés (muscle squelettique, tissu adipeux et foie), pour déterminer comment ces coactivateurs affectent le métabolisme, dans un contexte génétique défini. De plus, les analyses moléculaires effectuées sur des tissus de souris TTD, combinées avec des études de transcription in vitro, auront pour but d'identifier les gènes cibles de PGC1alpha, de caractériser les complexes dans lesquels il est impliqué, et de préciser les mécanismes conduisant à l'expression tissu spécifique de ce facteur.