Projet Analgésie et canaux Ioniques dans les voies Nociceptives – PAIN

Les traitements analgésiques des douleurs chroniques, autres que par excès de nociception, sont limités, peu efficaces et possèdent des effets indésirables substantiels. Il est donc urgent d'identifier de nouvelles cibles pour développer de molécules innovantes. Les canaux ioniques sont les protéines essentielles de l'excitabilité neuronale et sont déjà les cibles d'un grand nombre de classes thérapeutiques. Dans la perspective d'identifier de nouveaux analgésiques, nous proposons d'explorer le rôle de trois classes de canaux ioniques fortement exprimées dans les voies nociceptives: les canaux calciques de type T (Cav3), les canaux ASIC (Acid Sensing Ion Channels) et les canaux sodiques TTX-résistants (Nav1.9). L'implication de ces différents canaux sera analysée par une approche de génomique fonctionnelle en utilisant des modèles animaux de douleur dont l'étiologie et les symptômes sont proches de ceux observés dans les pathologies humaines.
Trois équipes possédant une expertise reconnue de l'étude des canaux Cav (E.Bourinet, Institut de Génomique Fonctionnelle Montpellier), ASICs (M Lazdunski, Institut de Pharmacologie Moléculaire et cellulaire Sophia Antipolis) et Nav (P Delmas, Laboratoire de Neurophysiologie Cellulaire Marseille) associés une équipe spécialiste des modèles précliniques de douleur et du comportement animal (A Eschalier, Laboratoire de Pharmacologie Médicale Clermont Ferrand) vont joindre leur efforts de façon synergique pour réaliser une approche transversale dont l'ambition est de transférer des données fondamentales de neurobiologie vers des perspectives thérapeutiques chez l'Homme que l'équipe de Clermont pourra d'ailleurs, à terme valider. Les objectifs de ce projet seront :

De déterminer l'implication des différents canaux ioniques précités dans les terminaisons nerveuses périphériques.
D'inactiver spécifiquement ces canaux dans les neurones nociceptifs en utilisant des stratégies antisens et KO et d'en étudier l'impact dans différents modèles animaux de douleur chronique par l'exploration du comportement.
De réaliser l'analyse transcriptomique globale des familles de gènes codant pour les canaux ioniques (et leurs partenaires) et celui de l'ensemble des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) dans les voies nociceptives des mêmes modèles de douleur chronique. D'identifier les partenaires de ces canaux ioniques formant des complexes de signalisation cellulaire dans les nocicepteurs et de tester la signification fonctionnelle de ces interactions in vivo dans les modèles de douleur chronique.
D'identifier des inhibiteurs (toxines) de ces canaux ioniques à partir de banques de venins et d'analyser leur profil analgésique dans les différentes modèles.

Les résultats obtenus au cours de cette étude devraient démontrer le rôle essentiel et spécifique de ces différents canaux ioniques dans différents contextes de douleur chronique et fournir de nouvelles cibles pour le développement d'analgésiques innovants.