Substrats neurobiologiques de l'addiction – Addiction

Notre projet a pour but d'identifier les facteurs biologiques qui sous-tendent le passage d'un usage contrôlé de drogue à une dépendance. Pour ce faire nous utiliserons un modèle de dépendance récemment établi chez le rat (Deroche-Gamonet et al., Science 2004). Ce modèle permet d'identifier des individus qui, bien qu'ils soient exposés aux mêmes quantités de drogue que les autres, développent un comportement présentant les caractéristiques de la dépendance humaine. Les différences biologiques entre animaux dépendants et non dépendants devraient permettre d'identifier les substrats de la pathologie.
Notre projet est construit autour de trois objectifs majeurs.
Le premier objectif consiste à identifier, parmi les facteurs neurobiologiques supposés impliqués dans la dépendance, ceux qui le sont réellement. En effet, la majorité des facteurs proposés jusqu'alors l'ont été sur la base de modèles d'usage contrôlé de drogue. Or, nous avons montré que les propensions à développer un usage de drogue et à développer une dépendance sont deux phénomènes indépendants. De plus, le comportement de dépendance n'apparaît qu'après une exposition à la drogue beaucoup plus longue que dans les modèles classiques. Nous analyserons le rôle de changements dans : 1. l'activité du système dopaminergique; 2. la plasticité synaptique au travers de la LTD; 3. dans les cascades de signalisation telles que les voies des MAPK, PKA et CamK.
Le deuxième objectif de notre projet est de découvrir de nouveaux déterminants de la dépendance au moyen des techniques de gene profiling . Bien que nos animaux dépendants et non dépendants diffèrent par leur compulsion vis-à-vis de la cocaïne, leur consommation de drogue est similaire. Cet aspect permet de minimiser un des inconvénients majeurs des techniques de gene profiling lorsqu'elles sont appliquées aux approches comportementales classiques : le nombre extrêmement élevé de gènes identifiés. Comparer des individus ayant été exposés de façon identique à la drogue, mais qui diffèrent pour le phénotype d'intérêt, augmente considérablement la probabilité d'identifier des gènes pertinents. Deux approches complémentaires seront utilisées : 1. Les micropuces à ADN (Affymetrix) qui permettent de mesurer l'expression de 28 000 gènes; 2. la PCR quantitative en temps réel ; une banque de primers contenant 500 gènes d'intérêt sera utilisée.
Enfin, nous avons pour troisième objectif d'établir des relations causales entre les facteurs identifiés et l'apparition de la dépendance. Nous utiliserons des outils pharmacologiques, lorsqu'ils seront disponibles, ou des outils moléculaires, si nécessaire, pour provoquer ou inhiber le comportement de dépendance.
En conclusion, ce projet, au travers de l'utilisation du premier modèle animal de dépendance, présente tout le potentiel pour identifier les bases neurobiologiques de la dépendance et aider au développement d'approches thérapeutiques efficaces.