Maladies Neurodégénératives et Métaux: Apport des Spectroscopies de Résonance Paramagnétique Electronique – NEUROARPE

Les maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, maladies du prion telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, maladie de Parkinson, ...) sont devenues un problème médical et social de premier plan pour nos sociétés occidentales vieillissantes. Elles sont caractérisées par le dépôt dans le cerveau d'agrégats protéiques présentant une concentration élevée en métaux de transition (fer, cuivre, zinc en particulier). Sont également associés des modifications importantes dans la régulation des mécanismes de défense contre le stress oxydant des cellules et la production d'espèces réactives de l'oxygène. Les protéines retrouvées dans les agrégats existent sous forme soluble dans les cerveaux sains et la transformation sous forme pathogène n'est pas encore comprise. Les métaux de transitions jouent un rôle clé dans cette transformation et la production d'espèces réactives de l'oxygène. Le projet présenté ici se propose d'utiliser la spectroscopie de résonance paramagnétique électronique (RPE) et ses techniques dérivées avancées (ENDOR et ESEEM) pour caractériser les sites de fixation des métaux au sein de peptides modèles sous-séquences des protéines impliquées dans ces maladies (prion, -amyloïde): nature des ligands, mode de coordination, informations structurales, puis sur les protéines entières dans les états solubles et agrégés pour tenter de comprendre le rôle de ces métaux dans les mécanismes d'agrégation et au niveau de la toxicité. Dans cette optique, ces techniques seront également utilisées pour mettre en évidence et caractériser la formation d'espèces radicalaires liées au stress oxydant.