Early determinants of adult lung diseases: a role for perinatal exposure to nanoparticles? – EarlyNanoPathoLung

Pour atteindre nos objectifs, nous avons mis en place un Consortium pluridisciplinaire (biologistes, médecins, physico-chimistes) qui, grâce à son large spectre de compétences devrait permettre une approche complète basée sur l'étude du développement et de la physiopathologie pulmonaires de l'enfant à l'adulte (en incluant les effet transgénérationnels), sur l’implication du placenta comme agent programmateur de ces effets, ainsi que le lien entre la présence de NP et leurs caractéristiques physico-chimiques.
Pour répondre à nos objectifs, et sera divisé en 4 grandes tâches scientifiques ; tout d'abord, nous caractériserons les effets pulmonaires d'une exposition périnatale à différentes NP métalliques jusqu'à l'âge adulte (Tâche #1). Deuxièmement, les effets placentaires de telles expositions seront recherchés (Tâche #2). Troisièmement, nous évaluerons la susceptibilité des petits générés dans la Tâche #1 à développer une BPCO ou une fibrose pulmonaire à l'âge adulte (Tâche #3). Enfin, les effets transgénérationnels de l'exposition périnatale aux NP seront recherchés (Tâche #4). Pour chaque tâche, le lien entre la présence des NP et les effets biologiques observés sera recherché. Une 5ème tâche sera dédiée au management du projet (Tâche #5).

Des femelles gestantes ont été exposées par instillation à des nanoparticules d'Au, de CeO2 et d'Ag, d'environ 15 nm de diamètre, et les souriceaux issus de ces femelles ont été analysés. L’exposition maternelle n’affecte pas le nombre de petits par portée ni de leur poids. Par contre, la distance interalvéolaire est augmentée de façon persistante à l'âge adulte (J70 et J175) chez les souriceaux issus de mères exposées aux différentes NP pendant la gestation en comparaison des souriceaux issus de mères naïves, ceci témoignant d'une atteinte alvéolaire. Les analyses chez les souriceaux plus jeunes (J23) sont en cours. Elles permettront de déterminer si les effets observés à l'âge adulte sont le résultat d'atteinte du développement pulmonaire ou alors de modifications ne s'exprimant qu'à l'âge adulte.
En ce qui concerne les unités foeto-placentaires, le poids du placenta et l’efficacité placentaire ne sont pas modifiés. En revanche, le poids fœtal est significativement augmenté dans le groupe Au par rapport au groupe Témoin (p<0,03) et diffère selon le sexe. L'ensemble des placentas (8 par sexe/condition/série) a été collecté. Les analyses sont maintenant prêtes à être réalisées (stéréologie, microscopie électronique à transmission, expression génique). Une première série d'animaux a été exposée aux NP pendant la gestation puis à la fumée de cigarette (modèle de BPCO), et une série d'animaux a été exposée aux NP pendant la gestation puis à la bléomycine (modèle de fibrose). Les analyses morphologiques et fonctionnelles de ces poumons sont en cours. Les premiers résultats obtenus montrent certaines atteintes chez les souriceaux issues de mères exposées aux NP pendant la gestation. Les prochaines analyses devraient nous permettre d'identifier si ces atteintes précoces sont le socle d'une susceptibilité particulière à développer une pathologie pulmonaire à l'âge adulte.

Les perspectives du projet sont de permettre une meilleure prise en charge des patients BPCO et/ou développant une fibrose pulmonaire, grâce à une meilleure compréhension des déterminants précoces pour développer ces pathologies pulmonaires extrêmement invalidantes.

A venir.

Nanotechnologies represent a major technological advance of this last century. Their objects are engineered nanoparticles (NP) that possess astonishing physical and chemical properties. The list of current applications and uses for NP is already substantial and will certainly become exponential in the future. In parallel, questions are raised regarding the potential human toxicity of these NP, particularly at the respiratory level. Accumulating experimental evidence shows adverse health effects after respiratory exposure to NP in adults. Moreover, although it is largely accepted that exposure events during pregnancy can significantly influence fetal and postnatal development and maturation, the potential developmental toxicity of engineered NP has received so far very little attention and remains insufficient as a basis for risk assessment for pregnant women and their children. This represents a critical issue since it is increasingly accepted that adult onset of respiratory pathologies such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or pulmonary fibrosis can result from early life exposure to external aggressors.
Therefore, the overall aim of our proposal is to explore 1) if perinatal exposure to NP constitutes a risk factor to develop COPD or lung fibrosis at adult age, and if so, 2) if this phenomenon is transmissible inter generationally.
To achieve this aim, we set-up a pluridisciplinary Consortium, which will allow to develop an ambitious multidisciplinary and integrative approach, combining the expertise of well-known specialists in placenta, lung development lung pathophysiology, as well as physical-chemical characterization of environmental nanoparticles.
The scientific program results from our objectives, and will be divided in 4 main scientific tasks: first, we will characterize the pulmonary effects of perinatal exposure to various metallic NP, up to adult age (Task #1). Second, the placental effects of such maternal exposure will be explored (Task #2). Thirdly, we will assess the susceptibility of pups generated in Task #1 to develop COPD or pulmonary fibrosis at adult age (Task #3). Finally, the transgenerational effects of perinatal exposure to NP will be addressed (Task #4). For each task, the potential link between the observed effects and the presence of NP in the tissues will be evaluated. An additional Task will be dedicated to the management of the project (Task #5).
Overall, this comprehensive research program should extend the actual knowledge on the potential toxicity of NP, and could lead to the identification of new risk factors for COPD and lung fibrosis