Décrypter les mécanismes d’action des défensines de manchot insensibles au sel pour les inclure dans la "course aux armements" contre les pathogènes – ANTARBioTic

ANTARBioTic s’inscrit dans le programme de recherche prioritaire sur la résistance aux antibiotiques (RAA). L’OMS met clairement en garde que « dans l'ensemble, le pipeline clinique et les antibiotiques récemment approuvés sont insuffisants pour relever le défi de l'émergence et de la propagation croissantes de résistances microbiennes » et que « les agents nouvellement approuvés ont un bénéfice clinique limité par rapport aux traitements existants, car plus de 80% appartiennent à des classes d’antibiotiques existantes ». Une publication de janvier 2022 dans la revue The Lancet confirme ces conclusions, la RAA ayant causé plus de morts dans le monde en 2019 que le Sida et le paludisme réunis. La nature, à travers la biodiversité et l'évolution, fournit une pléthore de peptides antimicrobiens (PAMs). Ils sont un héritage de la réponse immunitaire innée et des armes essentielles dans notre arsenal de défenses naturelles. Depuis plusieurs années, les PAMs sont considérés comme une alternative aux antibiotiques conventionnels contre lesquels les bactéries acquièrent de plus en plus rapidement de la résistance voire de la multirésistance. Dans ce projet bioinspiré, nos objectifs sont en priorité (1) d'explorer la diversité moléculaire des Sphéniscines (Sphe, béta défensines aviaires), PAMs du manchot royal, capables de contrôler la flore microbienne en milieu salin, et (2) de décrypter leurs mécanismes d'action (MoA). En effet, la compréhension de leurs MoA est la première étape essentielle vers l'ingénierie rationnelle de composés hautement efficaces à usage clinique. Pour relever ce défi, et comprendre l’impact des Sphe sur des micro-organismes d’intérêt thérapeutique, nous combinerons des approches méthodologiques de pointe, en particulier des études innovantes de biophysique in vivo (RMN du solide et microscopie à fluorescence sur bactérie vivante) et des approches protéomiques. Les données biologiques, moléculaires et structurelles serviront à évaluer le potentiel de valorisation des Sphe en tant qu'agents anti-infectieux. Pour atteindre ces objectifs, ANTARBioTic s'appuie sur un « Interactome », le trèfle à quatre feuilles d'ANTARBioTic constitué de quatre partenaires aux expertises complémentaires et internationalement reconnues par leurs pairs en biodiversité, biochimie, biophysique et biologie structurale.