Intégration translationnelle des cavernomes sporadiques mutés PIK3CA et MAP3K3 – PIMACA

Les cavernomes sont des malformations vasculaires cérébrales à bas débit survenant de manière isolée ou dans le cadre d’une maladie génétique familiale. Les mutations survenant dans un contexte familial concernent dans 80% des cas les gènes CCM. La génétique des cavernomes sporadiques, qui représentent jusqu’à 90% des cas, était jusqu’à récemment mal connue. Sur l’année écoulée, des mutations activatrices de PIK3CA et MAP3K3 ont été découvertes dans plus de 50% des cavernomes sporadiques.
Nous avons publié la plus importante série à ce jour confirmant ce résultat et développé un modèle souris unique démontrant la capacité des mutations activatrices de PIK3CA à permettre la formation de cavernomes cérébraux chez la souris et jetant une nouvelle lumière sur la cellule d’origine potentielle de ces malformations.
Ce projet va continuer et amplifier notre recherche dans le domaine des cavernomes sporadiques sur plusieurs aspects. Chez la souris, nous allons développer un nouveau modèle génétiquement modifié par mutation activatrice de MAP3K3, la seconde mutation la plus fréquente dans les cavernomes sporadiques, et pour laquelle aucun modèle souris n’existe à l’heure actuelle. Nous allons ensuite réaliser un premier essai préclinique testant l’efficacité d’inhibiteurs de PI3K et mTOR déjà disponibles en clinique dans nos modèles souris liés à PIK3CA et MAP3K3. Chez l’homme, nous allons constituer une cohorte étendue de 200 cavernomes sporadiques dont nous allons réaliser la caractérisation complète sur les versants clinique, radiologique et moléculaire. Nous pourrons ensuite appliquer des algorithmes de machine-learning afin de déterminer les caractéristiques radiomiques spécifiques des cavernomes mutés PIK3CA et ainsi faciliter l’inclusion des patients porteurs dans des essais thérapeutiques. Enfin, nous combinerons des analyses souris avec une analyse single-cell RNAseq de cavernomes humains pour déterminer avec précision la cellule d’origine de ces malformations.