IEtude de régulation de la réponse immunitaire intestinale IPO8-dépendante: du mécanisme au développement de cibles thérapeutiques – IPOGUT

Une nouvelle maladie du tissu conjonctif combinant des anomalies vasculaires et squelettiques a été récemment associée à des variants bi-alléliques perte de fonction dans IPO8. IPO8 code pour l'importine 8 ; Ce membre de la famille des ?-karyophérines a été impliqué dans le transport nucléaire d'un large éventail de cargos. Nous avons montré que, chez le poisson zèbre, l'importine 8 joue un rôle critique au stade précoce du développement en contrôlant la translocation nucléaire de Smad et la transcription dépendante du TGF-?/BMP en aval (Ziegler A, 2021). Plus de 50 % des patients déficients en IPO8 présentent des anomalies immunitaires et notamment une maladie inflammatoire intestinale. La prédisposition aux maladies inflammatoires a déjà été observée dans le syndrome de Loeys-Dietz et est donc compatible avec un défaut de signalisation du TGF-? (Frischmeyer-Guerrerio P, 2013). Des données préliminaires indiquent que les souris déficientes en IPO8 développent fréquemment un prolapsus rectal, symptôme d’inflammation intestinale. Le projet proposé s’appuie sur une combinaison d’approches chez les patients et dans des modèles animaux déficients en IPO8 dans le but de: 1-compléter l’étude du rôle de IPO8 dans la signalisation dépendante et indépendante du TGF-? dans les cellules humaines, y compris dans les cellules immunitaires; 2- comprendre les mécanismes à l’origine de la dysrégulation immunitaire intestinale associée au défaut d’IPO8 ; 3-exploiter notre modèle de poisson zèbre ipo8-/- comme plateforme de criblage pour l’identification des cibles thérapeutiques. Nous espérons ainsi élucider le(s) mécanisme(s) impliqué(s) dans la pathogénie du défaut d’IPO8 et permettre le développement de stratégies thérapeutiques individualisées, pour améliorer la prise en charge de ce groupe de patients rares mais sévères.