Détournement du cerveau par les drogues opiacées: focus sur le système à corticolibérine – BIOSCIENCE

Les troubles addictifs liés aux drogues opiacées sont des maladies chroniques avec un impact sanitaire et socio-économique majeur. À ce jour, ces pathologies sont principalement traitées par des agents pharmacologiques agonistes des récepteurs opioïdes, tels que la méthadone et la buprénorphine. Cependant, ces traitements sont souvent inefficaces, détournés à des but récréatifs et peuvent eux-mêmes induire une dépendance, ce qui pose des défis sanitaires et réglementaires difficiles à résoudre. Des nouvelles thérapies sont donc nécessaires mais leur développement repose sur l'élucidation des mécanismes à la base des troubles addictifs.
Comme les autres drogues, les opiacés induisent des comportements addictifs de recherche et de consommation de drogue, au détriment d’importantes activités naturelles essentielles à la survie. En effet, les drogues pourraient détourner les structures cérébrales du plaisir et de la motivation, déterminant ainsi l'abandon d’activités naturelles agréables, mais aussi vitales, comme l’interaction sociale ou la prise alimentaire. Cependant, les mécanismes sous-jacents à ces effets des drogues restent mal compris.
Le système à corticolibérine (corticotropin-releasing factor, CRF) pourrait être impliqué dans les troubles addictifs liés aux drogues. Notamment, nous avons observé que les deux types de récepteurs au CRF (CRF1 et CRF2) jouent des rôles cruciaux, mais souvent opposés, dans les altérations cérébrales et comportementales induites par l'administration chronique et le sevrage aux drogues opiacées ou psychostimulantes. Ceci suggère que l'élucidation du rôle spécifique du CRF1 et du CRF2 pourrait permettre le développement de thérapies efficaces pour les troubles addictifs. Cependant, à ce jour le rôle du système CRF dans le détournement du cerveau par les drogues et la perte d'intérêt pour des activités agréables naturelles reste peu connu.
Via une approche pluridisciplinaire incluant des études comportementales, génétiques et pharmacologiques chez la souris, notre projet vise à comprendre le rôle spécifique de chacun des deux récepteurs au CRF dans les effets de récompense cérébrale, de recherche et de consommation de drogue et les déficits du comportement social et alimentaire induits par les drogues opiacées.
Notre projet se compose de quatre parties principales. En premier lieu, des souris avec une inactivation génétique permanente du CRF1 ou du CRF2 seront traitées avec de la morphine, la principale substance opiacée, et utilisées dans des tests comportementaux mimant de près la clinique humaine. Puis, en utilisant des techniques génétiques d'interférence à ARN, nous examinerons le rôle spécifique du CRF1 et du CRF2 dans des régions cérébrales impliquées dans les effets comportementaux des drogues. Ensuite, nous analyserons le rôle du CRF1 et du CRF2 dans les altérations induites par la morphine dans d'autres systèmes impliqués dans les troubles addictifs, comme les systèmes à dopamine ou à ocytocine. Enfin, des études pharmacologiques évalueront le potentiel thérapeutique de molécules déjà disponibles, ou qui seront développées, et ciblant préférentiellement le CRF1 ou le CRF2. Notamment, afin de favoriser leur éventuelle utilisation clinique, nous testerons des molécules qui passent la barrière hématoencéphalique et peuvent donc être administrées par voie systémique.
Nos recherches ont pour but d’élucider les mécanismes à la base des comportements addictifs et du désintérêt pour d'importantes activités naturelles induits par les drogues opiacées. Notamment, nos études sur des systèmes cérébraux non-opioïdes pourraient conduire à des nouveaux traitements dépourvus de potentiel d'abus et de dépendance. Cela pourrait, à court/moyen terme, stimuler l'intérêt des systèmes de santé publique et de laboratoires privés dans la recherche préclinique et clinique sur la dépendance aux drogues opiacées et, a plus long terme, conduire au développement d'une thérapie efficace pour ces graves maladies.