Une thérapie matricielle pour optimiser la thérapie basée sur les vésicules extracellulaires dérivées de MSC pour protéger et réparer le cerveau ischémié – MAESTROVE

La thérapie régénérative fondée sur l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses (CSM) est une approche prometteuse pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les effets bénéfiques des CSM semblent être principalement liés à la sécrétion de facteurs cellulaires et/ou de vésicules extracellulaires (VE). Les héparanes sulfates présents à la surface des cellules productrices et receveuses ainsi que sur les VE elles-mêmes, pourraient jouer un rôle critique dans la communication relayée par ces VE. Le projet MAESTROVE vise à déterminer si la combinaison des VE issues de CSM humaines avec un agent mimétique des héparanes sulfates (HSm), l’OTR4132, optimise les effets des VE sur la régénération tissulaire et la récupération fonctionnelle après traitement de l’AVC, ouvrant ainsi une perspective nouvelle et rapide pour un développement plus facilement industrialisable d’un traitement de l'AVC, à travers des approches et modèles innovants développés par 4 partenaires.
L'hypothèse de recherche du projet repose sur le fait qu’OTR4132 créera/restaurera un environnement tissulaire favorable dans lequel les VE seront piégés de manière satisfaisante et exerceront ainsi leurs effets bénéfiques de manière optimale dans le tissu cérébral endommagé après un AVC. De plus, la stimulation in vitro des CSM avec l’OTR4132 pourrait améliorer la biogenèse des VE, leur contenu et leur potentiel régénératif.
La combinaison d’une thérapie matricielle fondée sur les HSm avec les VE issues de CSM n'a jamais été étudiée. Une autre originalité de ce projet est de tester une stratégie de stimulation des CSM avec cette thérapie matricielle pour améliorer le contenu des VE. Ce projet évaluera également pour la première fois une approche de production par turbulence des VE à haut rendement et évolutive pour le traitement post-ischémique de l'AVC. Cette stratégie thérapeutique sera testée dans des modèles animaux d'AVC pertinents vis-à-vis de la clinique, incluant notamment le principal facteur de comorbidité, l'hypertension artérielle chronique ainsi qu’un modèle original chez le primate non-humain. Dans une perspective translationnelle, ce projet vise à fournir une thérapie améliorée fondée sur les VE qui pourrait représenter un nouveau paradigme réalisable cliniquement pour l'AVC.
MAESTROVE fédère 4 partenaires aux expertises complémentaires incluant 3 laboratoires académiques (P1: ISTCT, P3: Gly-CRRET, P4: MSC) et 1 PME (P2: OTR3), la plupart collaborant depuis de longue date avec des publications, brevets et cofinancements.
Ce projet est subdivisé en 5 blocs de travail (WP) avec WP1 pour la gestion de projet; WP2 pour la production haut débit par turbulence de VE issues de CSM stimulées ou non avec OTR4132 et leur caractérisation; WP3 pour les études d'activité in vitro des VE en association ou non avec OTR4132 sur la survie des cellules neuronales, gliales et endothéliales soumises à un stress de type ischémique; WP4 pour les effets des thérapies combinées (OTR4132/VE) dans différents modèles d'AVC chez le rat et le marmouset; WP5 pour les effets des thérapies combinées (OTR4132/VE) sur les modifications endogènes des glycosaminoglycanes induites par un AVC et l'identification des marqueurs sanguins de l'efficacité du traitement.
Le projet MAESTROVE propose de développer un nouveau concept de thérapie vésiculaire avec la combinaison d'OTR4132 et des VE produites à partir de CSM humaines. Le succès du projet est fortement soutenu par l'efficacité prouvée d'OTR4132 et de la combinaison d'OTR4132/CSM dans les tissus ischémiques. Le partenaire 2 détient les droits exclusifs et mondiaux pour l'ingénierie des agents matriciels (RGTA®, ReGeneraTing Agents dont OTR4132) et ses applications dans les pathologies du système nerveux. En outre, le développement de la production de VE GMP par turbulence à partir des CSM humaines est en cours pour la clinique via une start-up de bioproduction (EverZom) exploitant le brevet du partenaire 4.