technologies agnostiques de criblage à haut débit pour les maladies neuromusculaires – TREAD

Les maladies neuromusculaires correspondent à un vaste groupe de troubles qui touchent collectivement 160 personnes sur 100000 dans le monde. Malgré des progrès récents, une grande partie de ces maladies sont toujours incurables. L’identification de nouveaux traitements est confrontée à la disponibilité d’outils de criblages pertinents ainsi que par la compréhension incomplète des mécanismes physiopathologiques, bien que les mutations et les gènes responsables de ces maladies aient été identifiés. En effet, à ce jour, le taux de réussite de produits thérapeutiques qui arrivent sur le marché est extrêmement faible. La plupart des candidats médicaments sont retirés à diverses étapes du processus de découverte et de développement pour des raisons d’innocuité ou de formulation, de mauvaises propriétés de l’ADME et de manque d’efficacité à la clinique. Plusieurs paramètres peuvent expliquer ce taux d’attrition élevé : (1). L’utilisation de modèles cellulaires non pertinents pour les campagnes de criblage pharmacologique ; (2). L’utilisation d’approches de découverte de médicaments ciblées dans lesquelles le point de départ est une cible moléculaire choisie pour jouer un rôle central dans la maladie. Cependant le rôle exact de ces cibles moléculaires n’est souvent pas bien compris dans le développement physiopathologique et ne prend pas en compte la complexité de ce développement. Par conséquent, l’un des défis essentiels pour l’identification de futures approches thérapeutiques réside dans l’établissement de modèles plus prédictifs et capable de saisir la complexité biologique de la maladie.
Illustrant parfaitement ces limitations, la Dystrophie Myotonique de type 1 est l’une des formes les plus courantes de dystrophie musculaire chez l’adulte pour laquelle il n’existe aucun traitement curatife malgrè le fait que la mutation causale ait été identifiée il y a plus d’une trentaine d’années. Même si des pistes thérapeutiques ont été développées ces dernières années visant la présence de cette mutation, aucune n’a abouti actuellement démontrant l’intérêt de développer des modèles plus prédictifs capables de saisir la complexité biologique de la maladie. Dans ce contexte, le consortium TREAD propose de combiner l’utilisation de modèles cellulaires pertinents pour la pathologie avec une approche de criblage à large échelle basée sur de l’imagerie à haut contenu et de l’intelligence artificielle. De façon plus spécifique, TREAD vise à identifier des composés potentiellement thérapeutiques de par leur capacité à normaliser les défauts myogeniques observés chez les patients DM1 et qui peuvent être reproduits in vitro à l’aide de cellules musculaires. Le projet TREAD combinera l’utilisation de cellules souches humaines, porteuses de la mutation causale de cette pathologie, différenciées en cellules musculaires avec un criblage par imagerie à haut contenu basé sur des approches multiparamétriques et l’intelligence artificielle pour identifier de nouveaux traitements. Dans l’ensemble, notre proposition a plusieurs objectifs (1) identifier et optimiser de nouveaux composés capables de normaliser les défauts myogéniques associés au DM1, (2) déchiffrer leur mode d’action (3) valider leur action in vivo et (4) fournir une technologie de pointe qui accélérera le développement de thérapies pour la liste croissante de maladies neuromusculaires. Notre objectif final sera de convertir le meilleur candidat médicament identifié par cette approche en un produit applicable aux patients.
En conclusion, notre proposition offre une occasion véritablement novatrice d’aller au-delà des limites des modèles actuels et promet d’ouvrir un nouvel espace majeur de développement d’essais en améliorant notre compréhension des mécanismes qui affectent le muscle squelettique DM1, d’identifier les modulateurs spécifiques à ces maladies musculaires d’origine génétique et d’offrir une plateforme pouvant être appliquée à un large éventail de domaines de recherche.