Régulation fonctionelle par le CRF du locus coeruleus dans la résilience au stress chronique – NoReSt

La dépression majeure est une pathologie psychiatrique extrêmement répandue affectant un nombre toujours croissant d’individus. Malgré l’existence de stratégies thérapeutiques, moins de la moitié des patients dépressifs présentent une rémission complète après traitement aux antidépresseurs actuels. Il est donc impératif de développer des traitements plus efficaces mais aussi des thérapies innovantes pour prévenir l'apparition de troubles dépressifs. Bien que la dépression majeure soit précipitée par la survenue d’évènements stressants, certains individus ne développent pas de profil pathologique après exposition répétée au stress, une qualité définie comme la résilience.
Le système noradrénergique du locus coeruleus (LC-NE) joue un rôle majeur dans le circuit neuronal contrôlant la résilience au stress, notamment via son effet inhibiteur sur le système dopaminergique. Comment ce système est contrôlé, en amont, par les structures intégratrices de la réponse au stress reste cependant à définir. Les neurones exprimant le facteur de libération de la corticotropine (CRF), principal effecteur de la réponse au stress, possèdent des connexions directes avec le LC provenant du noyau paraventriculaire (PVN) de l’hypothalamus, mais également de structures extra-hypothalamiques tel que le noyau du lit de la strie terminal (BNST) et l’amygdale centrale (CeA). Cependant, ces sous-circuits CRF présentent des phénotypes neurochimiques distincts : les neurones CRF du PVN sont glutamatergiques tandis que ceux du BNST sont GABAergiques et que ceux du CeA présentent les deux phénotypes. Ces caractéristiques suggèrent que ces populations neuronales au CRF peuvent moduler de façon différentes l’activité du LC en fonction de l’origine de ses afférences. Par ailleurs, si l'implication respective du CRF et du système NE dans la résilience au stress a été étudiée indépendamment, le rôle des connexions CRF-NE dans le contrôle de la réponse comportementale suite à l'exposition chronique au stress reste inconnu.
L’objectif principal de ce projet de recherche est de raffiner les réseaux neuronaux impliqués dans la réponse au stress chronique, en identifiant de nouveaux sous-circuits contrôlant la résilience. Plus précisément, je propose d’étudier la régulation fonctionnelle du LC-NE par des sous-systèmes au CRF fonctionnellement distincts, les neurones CRF du PVN, du BNST et du CeA, dans la résilience au stress chronique de défaite sociale.
Les neurones CRF projetant vers le LC issus du PVN, du BNST et du CeA seront isolés à l'aide de vecteurs viraux rétrogrades, permettant l'expression d’indicateurs d’activité calcique et d’opsines afin de cartographier, d'enregistrer et de manipuler leur activité. Avec cette approche, ces voies CRF-LC seront caractérisées au niveau anatomique et électrophysiologique avant d'évaluer leur rôle régulateur sur l’activité des neurones LC-NE in vivo. Ensuite, pour déterminer si l'état de ces connexions fonctionnelles peut être associé à des changements dans la susceptibilité et la résilience au stress de défaite sociale, la photométrie par fibre in vivo couplée à l'imagerie calcique sera utilisée pour enregistrer l'activité des neurones CRF-LC simultanément dans le PVN, le BNST et le CeA à différents moments clés pendant la procédure de défaite sociale au sein du même animal. Finalement, nous déterminerons si la manipulation optogénétique des neurones CRF qui projettent vers le LC peut favoriser la résilience ou normaliser les altérations comportementales induites par la défaite sociale.
En prenant en compte l'hétérogénéité fonctionnelle des sous-circuits CRF et leur effet modulateur complexe sur le LC, cette proposition élargira notre compréhension du réseau cérébral contrôlant la réponse individuelle au stress et la résilience dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour les troubles psychiatriques liés au stress.