Vers une audiologie de précision pour la presbyacousie – PRESAGE

La presbyacousie (ARHL) est l'atteinte sensorielle la plus fréquente, parmi les 5 premières de l'étude sur la charge mondiale de morbidité, avec un impact négatif élevé pour les personnes touchées et des coûts élevés pour la société. Si elle n'est pas détectée et traitée tôt (par exemple avec des audioprothèses), elle accélère la progression du déclin cognitif. Hélas, le succès de l'appareillage auditif reste limité par une compréhension insuffisante de la complexité de la physiopathologie de l'ARHL, qui affecte des mécanismes sensoriels et neuronaux très divers avec des conséquences perceptives individuelles mal comprises. Par conséquent, une compréhension approfondie de la physiopathologie et des déficits de traitement sonore individuels qui en résultent (phénotypage) doit être obtenue en relation avec le génotype individuel comme condition préalable à une stratégie précise de diagnostic et de réadaptation, y compris la thérapie génique.
PRESAGE aborde l'ARHL de manière globale en explorant sa relation génotype-phénotype dans un groupe soigneusement sélectionné de sujets français et allemands. Un diagnostic précis reposera sur une approche avancée de phénotypage, guidée par modèle, combinant des tests physiologiques et psychoacoustiques. Le projet se base sur une étude récente de l'ARHL sévère (uARHL), définie comme une baisse auditive 20 ans en avance sur la moyenne (environ 7% de la population). La découverte que cette uARHL est héréditaire, monogénique dans 25% des cas d'uARHL suggère une stratégie, sur la base de travaux antérieurs sur modèles animaux, exploitant la forte relation génotype-phénotype attendue. Pour les 35 gènes déjà identifiés, une majorité des protéines codées s'expriment uniquement dans un module fonctionnel du système auditif, c'est-à-dire un type de cellule ou de structure subcellulaire jouant un rôle spécifique dans le traitement du son. Cela devrait fournir une occasion unique d'établir une relation causale directe entre les variants pathogènes qui induisent une perte de fonction et les conséquences électrophysiologiques et fonctionnelles qui en résultent dans leurs phénotypes respectifs.
PRESAGE associe deux groupes interdisciplinaires d'experts de premier plan en recherche fondamentale et translationnelle sur l'audition, à l'Institut de l'Audition à Paris, France (centre de l'Institut Pasteur) et au Cluster d'excellence Hearing4All, à Oldenburg, en Allemagne. Une force de ce consortium est la capacité de recruter un groupe de sujets appropriés avec uARHL – à partir d'une batterie de tests cliniques - en combinaison avec un génotype approprié en puisant dans une population clinique suffisamment grande. La dissection génétique de l'uARHL chez les sujets sélectionnés sera combinée à une large batterie de tests audiologiques communs pour le phénotypage, basée sur les travaux antérieurs et l'expertise des deux partenaires. Cela permettra une modélisation des principales conséquences perceptives de l'uARHL monogénique dans un cadre physiologique bien défini. Le modèle développé par les partenaires sera d'abord validé avec ces cas génétiquement bien définis. Il sera ensuite appliqué pour prédire le phénotype de variants pathogènes résultant de la combinaison de déficits dans plusieurs modules fonctionnels.
PRESAGE ne se contentera pas d'établir, pour la première fois, une justification mécaniste pour diagnostiquer un type d'ARHL avec des recommandations fondées sur des preuves pour des outils de diagnostic appropriés. Il déterminera également si les cas monogéniques d'uARHL pourraient être éligibles à des stratégies de compensation adaptées par audioprothèses. De plus, le projet servira d'étude pilote pour identifier les cas d'ARHL candidats à de véritables thérapies ciblées (par exemple, la thérapie génique). Les porteurs du projet sont convaincus que PRESAGE offrira des perspectives inattendues de traitement de la perte auditive liée à l'âge, allégeant ainsi le fardeau mondial de cette affection.