Etude de l’impact de la traduction des mRNAs Tau pendant la maladie d’Alzheimer – RiboTAUxic

La traduction des protéines est un processus multi-étapes complexe et hautement régulé, à la fois par la nature de la séquence et de la structure de l’ARNm, et par plus d’une trentaine de facteurs protéiques. Il est connu que la traduction se trouve dérégulée dans des conditions qui génèrent certains stress pour les cellules. Ainsi, l'initiation d’une traduction alternative est directement responsable de nombreuses maladies humaines. Dans la maladie d'Alzheimer, très peu d’études s’intéressent au rôle des mécanismes de la traduction alors que des stress potentiellement connus pour la déréguler sont associés à la pathologie. Les protéines Tau sont retrouvées agrégées dans les neurones en dégénérescence dans la maladie d’Alzheimer et plus largement dans les Tauopathies. Néanmoins, les processus mis en jeu et leur lien avec la dégénérescence des neurones ne sont pas encore élucidés. Des variants tronqués des protéines Tau sont retrouvés dans le tissu cérébral des patients Alzheimer et jouent probablement un rôle important dans le développement de la maladie. Récemment, nous avons découvert un nouveau variant de Tau, détecté uniquement et de façon précoce chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Nos données préliminaires démontrent que ce nouveau variant Tau n’est pas produit par un mécanisme de protéolyse, qui est le mécanisme largement décrit dans la littérature comme étant responsable de la génération des variants tronqués de la protéine Tau. Nos expériences indiquent que ce nouveau variant Tau résulte d'un site de démarrage alternatif dans l’ARNm tau et donc, de ce fait, que des défauts de l’initiation de la traduction sont impliqués dans le développement physiopathologique de la maladie d’Alzheimer. Ainsi, notre projet sera axé sur la décortication des mécanismes fondamentaux de la synthèse de ce variant de Tau et de leur pertinence physiopathologique dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, avec la perspective de nouvelles pistes thérapeutiques pour cette maladie et par extrapolation pour d’autres Tauopathies. Dans le cadre de ce projet, nous poursuivrons plusieurs objectifs. A l'aide de méthodologies moléculaires de pointe, nous éluciderons les mécanismes moléculaires, liés à la régulation de la traduction, qui permettent la synthèse de ce variant Tau. Grâce à l’utilisation de différents modèles cellulaires et modèles de souris ainsi qu’aux analyses de tissus cérébraux humains, nous étudierons comment ces mécanismes sont mis en jeu lors du processus physiopathologique de la maladie d’Alzheimer et leur rôle éventuellement instrumental dans la pathologie. Par ailleurs, notre projet ouvrira la voie à de nouvelles options thérapeutiques dans les Tauopathies en général et notamment pour la maladie d’Alzheimer. Le projet est très original et il est basé sur des résultats préliminaires solides. Sa réalisation s’appuiera sur la combinaison des connaissances et des méthodologies développées par les deux partenaires. Le succès du projet est garanti grâce aux expertises distinctes et complémentaires des deux partenaires dans le domaine de la structure des ARNm et des mécanismes moléculaires de la traduction, et dans le domaine de la biologie de Tau et des Tauopathies.