Utilsation de polyanions pour moduler l'auto-assemblage de peptides impliqués dans des maladies amyloïdes – SUPRAMY

Les maladies amyloïdes sont répandues et obéissent à un mécanisme commun : l’auto-assemblage supramoléculaire d’un peptide spécifique (par ex. l’amyloide-ß dans la maladie d’Alzheimer, l’IAPP dans le diabète de type 2). Il a été démontré que les polyanions (polyphosphates naturels –PP- et polyoxométallates synthétiques –POM-) en atténuent la toxicité en modulant leur auto-assemblage, alors que le mécanisme d’action reste à élucider entièrement. C’est le principal objectif du projet SUPRAMY qui utilisera un ensemble d’outils de caractérisation avancés et complémentaires pour démontrer comment les polyanions impactent l’auto-assemblage d’Aß et de IAPP. Cela inclut l’utilisation de diverses méthodes physicochimiques et biophysiques, y compris la spectroscopie RMN paramagnétique et à l’état solide. Ces connaissances fondamentales sont nécessaires pour orienter de nouvelles voies de recherche thérapeutiques.
SUPRAMY est organisé en quatre axes de travail visant (i) à identifier les conditions dans lesquelles l’auto-assemblage de Aß et d’IAAP est modulé par les polyanions PP et POM, et à sélectionner les
PP et/ou POM les plus aptes à affecter l’auto-assemblage peptidique et (ii) l’étude des interactions entre le PP et/ou POM et les peptides au cours du processus d’auto-assemblage, avec un ensemble de méthodes spectroscopiques et analytiques multi-échelles complémentaires. SUPRAMY fournira des données fondamentales clés (paramètres thermodynamiques et cinétiques) concernant l’auto-assemblage des peptides amyloïdes et comment il peut être contrôlé par des polyanions naturels (PP) ou synthétiques (POM). Au-delà des interactions électrostatiques attendues pour le PP, les POM élargiront la gamme des interactions possibles avec le peptide, en particulier pour les POM substitués par des ions métalliques, où des liaisons de coordination sont également en jeu.
De tels paramètres sont nécessaires pour comprendre l’auto-assemblage de peptides et pour dépasser la limitation que ce processus représente dans la découverte de médicaments. SUPRAMY aspire donc à proposer des approches en amont pour aborder des questions médicales et sociétales. Pour ce faire, le consortium SUPRAMY rassemble des experts de l’auto-assemblage de peptides amyloïdes, de la chimie inorganique des POM, de RMN en solution et à l’état solide.