Des agents lysosomotropiques pour le traitement de COVID-19: azithromycine, chloroquine et hydroxychloroquine – LYSOSOMOTROP

Des agents lysosomotropiques pour le traitement de COVID-19: azithromycine, chloroquine et hydroxychloroquine

Des essais de phase II ont été menés pour conclure - certes, de manière préliminaire - que la chloroquine, l’hydroxychloroquine et l’azithromycine réduisent la charge virale chez les patients atteints par COVID-19. Ceci a déclenché le lancement d’autres essais de phase II pour évaluer la capacité chimio-préventive ou thérapeutique de ces agents pharmacologiques sur COVID-19. Notre équipe a travaillé dans le passé sur les effets cellulaires de chloroquine et d’hyroxychloroquine, notamment sur l’autophagie.

En nous basant sur notre expérience dans l’élucidation de voie de signalisation du stress et de la mort cellulaire, ainsi que sur nos connaissances en immuno-pharmacologie, nous proposons d’investiguer les effets de chloroquine, hydroxychloroquine et azithromycine dans plusieurs essais in vitro qui sont établis dans notre laboratoire pour (Objectif 1) détecter et quantifier le stress cellulaire au niveau organellaire dans des cellules génétiquement modifiées pour exprimer des bio-senseurs appropriés, (Objectif 2) élucider les relations cause-effet entre différents signaux du stress et le déclenchement des cascades de signaux létaux, et (Objectif 3) déterminer leurs effets sur des effecteurs du système immunitaire inné, notamment les macrophages (polarisation en M1 versus M2 et cellules dendritiques (présentation de l’antigène). En partant de ces informations obtenues grâce au concours de la plateforme robotisée de biologie cellulaire la plus importante de l’Europe, nous allons déterminer (Objectif 4) lesquels de ces phénomènes de stress/mort cellulaire et immunologiques se produisent in vivo, chez la souris, pour ainsi découvrir des marqueurs pharmacodynamiques (PD). En nous appuyant sur notre plateforme de métabolomique et spectrométrie de masse, nous allons investiguer (Objectif 5) la pharmacocinétique (PK) organo-spécifique de chloroquine, hydroxychloroquine et azithromycine en nous intéressant tout particulièrement aux poumons et à la question si leur administration sous forme d’aérosol peut augmenter leurs concentrations dans les tissus ciblés tout en les diminuant au niveau des endroits indésirables (p.ex. rétine et myocarde).

Nous pensons que des connaissances plus approfondies sur le mode d’action de ces possibles agents anti-COVID-19 pourraient faciliter la découverte de médicaments aux propriétés similaires (voire meilleures) ayant une activité anti-COVID-19 et que la caractérisation détaillée dess paramètres PK/PD devrait contribuer à optimiser leur développement clinique.