Mode d'action et bio-ingénierie des sactipeptides RumC pour vaincre la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram-positif – RUMisBAC

Depuis la découverte de la pénicilline, l'homme a largement développé et utilisé les antibiotiques pour se protéger des infections microbiennes. Cependant, l'utilisation intensive ou inappropriée de ces composés a conduit à l'émergence de pathogènes résistants à toutes les classes d'antibiotiques. Cette menace majeure pour la santé publique pousse les scientifiques à trouver de nouvelles molécules, idéalement naturelles, avec des structures et des modes d'action différents pour contrer les phénomènes de résistance. Une alternative prometteuse est celle des peptides antimicrobiens (AMP). Dans ce contexte, les bactéries constituent un trésor de multiples classes de peptides antimicrobiens naturels, plus communément appelés bactériocines. Les « ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides (RiPPs) en sont un exemple. De nature peptidique, leur synthèse par voie ribosomique les différencie des antibiotiques classiques. Les RiPPs sont d'abord synthétisés sous la forme d'un peptide précurseur biologiquement inactif qui est soumis à des modifications post-traductionnelles par des enzymes dédiées. De nombreuses études montrent que le microbiome intestinal, joue un rôle crucial dans la santé de l'hôte. Il participe notamment à sa protection contre des bactéries pathogènes exogènes ou endogènes. Parmi les mécanismes protecteurs majeurs, mis en œuvre par les bactéries commensales, on retrouve les bactériocines.
Le projet RUMisBAC s’intéresse à la souche Ruminococcus gnavus E1 (R. gnavus E1), une bactérie Gram-positif, anaérobie stricte, isolée à partir de la flore fécale d’un adulte sain. Ce symbiote produit cinq composés appartenant au groupe des sactipeptides, les Ruminococcines C1 à C5 (RumC1-5). Cette classe de peptides antimicrobiens implique une metallo-enzyme, appelée sactisynthase, dans l'étape de modification post-traductionnelle, qui introduit des liaisons thioéther covalentes dans le substrat peptidique. Plus précisément, les liaisons thioéther des sactipeptides concernent l'atome de soufre d'une cystéine et le carbone-alpha d'un résidu partenaire. L'objectif global de RUMisBAC, porté par les résultats très prometteurs obtenus avec RumC1, est d’évaluer l’utilisation thérapeutique potentielle des bactériocines RumC. Le premier objectif est de produire et de caractériser au niveau structural et fonctionnel les quatre bactériocines RumC2-5. Ensuite, sur un aspect plus clinique, nous évaluerons l'activité antimicrobienne des peptides RumC sur un large panel de pathogènes cliniques, isolés de patients, résistants ou multi-résistants aux antibiotiques actuellement utilisés en thérapie. Compte tenu de l'effet bactéricide de RumC1 et de l'absence d'effets toxiques sur les cellules eucaryotes, un objectif majeur est d'évaluer l'efficacité antimicrobienne des peptides RumC dans un contexte in vivo en utilisant des modèles animaux d'infection. Un autre point clé de la proposition est d'élucider le mode d'action de RumC1 au niveau moléculaire et d'identifier sa cible. L'identification de la cible cellulaire couplée à des expériences de docking permettront ensuite le design et la synthèse chimique de peptides biomimétiques dérivés de RumC.