Sondes moléculaires pour l'étude de la biosynthèse des PIMs – MolProPIMS

Les phosphatidyl-myo-inositol mannosides (PIMs) sont des composants essentiels de la paroi cellulaire des mycobactéries. Leur biosynthèse commence par le transfert d'un résidu mannopyranosyle sur l'inositol du phosphatidylinositol catalysé par la mannosyltransférase PimA. Ensuite, un second résidu mannopyranosyle est transféré par une autre mannosyltransférase PimB, suivi d'une acylation catalysée par l'acyltransférase PatA. L’objectif de ce projet est l’étude de la biosynthèse des PIMs grâce à de nouvelles sondes moléculaires, des analogues de substrats accepteurs et donneurs et des inhibiteurs de PimA et PatA. Notre but à plus long terme est la découverte de nouveaux médicaments anti-tuberculeux, dans un contexte de résistance aux antibiotiques, ciblant PimA et/ou PatA. Pour cela, nous utiliserons une approche intégrée combinant chimie, biochimie des protéines, cristallographie des rayons X et chimie médicinale pour atteindre ce but. Ainsi nos objectifs spécifiques sont (i) d'identifier des inhibiteurs puissants de PimA et PatA et (ii) de compléter notre compréhension du mécanisme moléculaire de reconnaissance substrat/membrane de PimA/PatA pour faciliter la conception rationnelle d'inhibiteurs.