Nouvelle génération de composés Lead pour combattre la tuberculose – NL4TB

Selon les dernières statistiques de l’OMS, la tuberculose est devenue la maladie infectieuse la plus mortelle à l’échelle mondiale. Malgré les efforts importants déployés au cours des dernières décennies, l’incidence mondiale ne baisse que de 2% chaque année. De plus, la proportion de cas de tuberculose multirésistante et ultrarésistante est en constante augmentation, et les solutions thérapeutiques permettant de traiter les patients qui en sont atteints se font de plus en plus rares. Afin de combler ce manque, de nouveaux antituberculeux agissant via un nouveau mode d’action sont nécessaires. En effet, hormis la bédaquiline et le délamanide qui ont reçu une autorisation conditionnelle d’utilisation, par la FDA et l’EMA respectivement, pour le traitement des cas de tuberculose multirésistante, tous les autres médicaments utilisés en clinique ont été découverts il y a plus de 40 ans. Une difficulté fondamentale rencontrée dans le traitement de la tuberculose est la longue durée des traitements nécessaire pour obtenir une guérison complète sans risque de rechute. Cela passe par une éradication complète du bacille qui peut entrer dans un état de “dormance”, le rendant peu sensible à un grand nombre d’antituberculeux.
Dans ce contexte, le but du projet NL4TB est de développer des molécules originales présentant un nouveau mode d’action et une activité à la fois sur les formes en réplication et en dormance de la bactérie. Pour cela, nous avons réalisé deux criblages phénotypiques de notre chimiothèque de composés originaux, sur la souche native de Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) et sur le modèle ss18b qui est l’un des modèles de l’état de dormance de la bactérie en conditions physiologiques. Parmi les molécules identifiées comme actives sur H37Rv, les familles NLP et Bztz, dont l’activité anti-infectieuse n’a jamais été décrite dans la littérature, ont été sélectionnées sur la base de leur originalité structurale. Le criblage sur le modèle ss18b a permis d’identifier la famille ATU, également active sur H37Rv. Des études de relations structure-activité préliminaire ont été menées autour de ces trois familles.
Ces travaux exploratoires de chimie médicinale ont conduit à la mise en évidence d’activités biologiques et de paramètres physico-chimiques prometteurs notamment pour la famille NLP. En parallèle de ces travaux, l’isolement de mutants de résistance, suivi du séquençage de leur génome, a permis d’identifier le processus biologique probablement ciblé par les composés de la famille NLP.
Les deux objectifs principaux du projet NL4TB sont d’une part d’optimiser la famille NLP jusqu’à un composé chef de file pour effectuer une preuve de concept sur un modèle murin de tuberculose et de valider la cible supposée de ces composés. D’autre part, NL4TB vise également à identifier les cibles biologiques associées aux deux autres familles chimiques (Bztz et ATU).
Pour cela, l’exploration des relations structure-activité et structure-propriété de la famille NLP va être approfondie. Les composés les plus puissants seront sélectionnés pour une optimisation multiparamétrique afin de conduire à un candidat pour une preuve de concept chez l’animal.
En parallèle, l’identification des cibles des familles ATU et Bztz sera poursuivie par la sélection de mutants de résistance à l’aide des analogues plus puissants synthétisés lors des travaux préliminaires. Ce travail sera également renforcé par la conception de sondes chimiques, sur la base des relations structure-activité obtenues précédemment, afin d’isoler la cible de ces molécules au sein d’un lysat bactérien. La validation de la cible identifiée sera alors réalisée à l’aide d’expériences sur des clones KO ou de surexpression.
Au terme du projet NL4TB, nous aurons développé un nouveau composé validé in vivo et identifié de nouvelles cibles biologiques d’intérêt afin de renforcer l’arsenal thérapeutique utilisable pour le traitement de la tuberculose sensible et résistante.