Évaluer le potentiel de RANK ligand pour rétablir des fonctions thymiques efficaces après greffe de moelle osseuse et vieillissement – RANKLthym

CONTEXTE : Les lymphocytes T sont des acteurs cellulaires critiques dans la réponse de l'hôte à divers pathogènes comme les virus, les bactéries et les champignons et envers l’apparition de cellules malignes. Le thymus, organe lymphoïde primaire, assure une production continue de lymphocytes T naïfs présentant un répertoire TCR diversifié. Cependant, cet organe subit au cours du vieillissement physiologique des changements progressifs dans sa masse et son architecture, processus appelé « involution thymique ». En outre, il est très sensible aux traitements myéloablatifs utilisés pour soigner des pathologies hématologiques par transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le vieillissement et les traitements myéloablatifs ont des effets délétères sur les cellules épithéliales thymiques, conduisant à une production fortement réduite de lymphocytes T et par conséquent à une susceptibilité accrue aux infections opportunistes, à l'auto-immunité et au cancer. Néanmoins, le thymus présente une grande plasticité et répond favorablement aux thérapies régénératives. Bien que chez la souris, certains facteurs de croissance ou cytokines protègent ou régénèrent les cellules épithéliales thymiques et améliorent la thymopoïèse, leurs essais précliniques chez l’homme ont échoué ou leur efficacité reste à déterminer. L'identification de molécules thérapeutiques capables de régénérer efficacement les fonctions thymiques constitue donc toujours un réel besoin clinique. Dans ce contexte, nous avons récemment montré chez la souris que l'administration de RANK ligand (RANKL), une cytokine impliquée dans la croissance et la différenciation épithéliale, améliore la régénération du thymus et la reconstitution des lymphocytes T après traitements myéloablatifs et transplantation de CSH (Lopes et al. EMBO Mol Med 2017 et brevet WO/2018/154122).

OBJECTIFS : Les objectifs de ce projet sont de déterminer:
(1) si la production de lymphocytes T améliorée par RANKL renforce la protection contre les infections opportunistes mortelles à l’aide de modèles murins pré-cliniques de transplantation de CSH,
(2) si la cytokine RANKL est bénéfique pour inverser l'involution thymique liée au vieillissement,
(3) l’impact de RANKL sur la prévention de la perte osseuse par les bisphosphonates en contexte de transplantation de CSH et d'involution thymique,
(4) le potentiel translationnel de l'utilisation de RANKL pour régénérer les fonctions thymiques chez l’homme.
En résumé, l'ambition de ce projet est d'apporter la preuve de concept qu’un traitement RANKL pourrait être cliniquement pertinent pour améliorer la production de lymphocytes T sans effet délétère osseux en conditions physiopathologiques dans lesquelles le thymus a été sévèrement endommagé.

CONSORTIUM : Ce projet est une collaboration étroite entre trois équipes de recherche françaises. Il rassemble une expertise pleinement complémentaire sur la biologie de la fonction thymique chez la souris (Equipe #1) et l’homme (Equipe #2) ainsi que sur la physiologie osseuse (Equipe #3).

PERTINENCE BIOMEDICALE : Ce projet pourrait à terme améliorer le système immunitaire en agissant sur la production des lymphocytes T par régénération de la fonction thymique. Nous sommes convaincus que les résultats escomptés pourraient avoir un impact significatif en santé publique, compte tenu de l'incidence de 20 à 30% de mortalité liée aux infections après transplantation de CSH et de l'augmentation démographique des personnes âgées dans nos sociétés, phénomène également associé à un taux élevé d’infections. Ce projet est ainsi susceptible d’améliorer la santé de nombreux patients qui souffrent de morbidité et de mortalité à cause d'un déficit en lymphocytes T et de réduire les frais médicaux associés.