Comprendre les voies de signalisation des FGFs afin de traiter les anomalies de la colonne vertébrale – FANTASIA

Les défauts de la signalisation du récepteur du facteur de croissance fibroblastique 3 (FGFR3) sont responsables de la forme la plus courante de nanisme l'achondroplasie (ACH) et de la forme moins sévère l'hypochondroplasie (HCH). Ces nanismes rhizoméliques se caractérisent par une petite taille, une lordose et une sténose du canal lombaire. Le défaut de croissance des os longs due à l'activation excessive de la signalisation FGFR3 a été bien analysées, en revanche les anomalies de la colonne vertébrale telles que les modifications du disque intervertébral (DIV) et la sténose du canal vertébral ne sont pas étudiés.?FGFR3 est largement exprimé dans les corps vertébraux, le cartilage des vertèbres, le nucleus pulposus et l'annulus fibrosus qui forment le DIV entre 2 vertèbres. Récemment, nous avons identifié des anomalies dans la structure des corps vertébraux et du DIV dans nos modèles murins Ach et Hch. Une anomalie spécifique et visible réside dans l'organisation de l'annulus fibrosus, ce qui correspond bien à nos nouvelles découvertes selon lesquelles les chondrocytes du cartilage de la vertèbre contribuent au maintien de l'annulus fibrosus et l'homéostasie du DIV. Nous avons montré une différenciation cellulaire et des processus de transdifferentiation au sein et entre les structures du DIV, et dans ce projet, nous émettons l'hypothèse qu'une signalisation anormale de FGFR3 jouerait un rôle dans ce processus spécifique de différenciation conduisant ainsi aux anomalies observées dans le DIV.
?L’objectif de notre projet « Comprendre la signalisation par le FGF pour traiter les anomalies de la colonne vertébrale » est de déchiffrer la fonction du FGFR3 dans la formation du squelette axial et le mécanisme pathogène responsable des anomalies du DIV en présence d’une mutation gain-de-fonction Fgfr3. Nos objectifs seront 1) de caractériser les défauts cellulaires de la colonne vertébrale des souris Ach et Hch; 2) de déchiffrer les voies de signalisation de FGFR3 au niveau du squelette axial en condition normale et pathologique; 3) de déterminer le rôle des chondrocytes hypertrophiques au niveau du cartilage dans la pathogenèse du DIV; et 4) de réaliser des études précliniques afin de tester l'efficacité de drogues pour corriger les anomalies du DIV et des vertèbres.?Les principaux résultats de FANTASIA fourniront des informations essentielles sur les modifications moléculaires et cellulaires intervenant dans le développement de la colonne vertébrale. Nous analyserons l’effet de charge mécanique sur la colonne vertébrale afin de comprendre la progression de la maladie chez les patients atteints d’ACH et d’HCH.
Notre approche consistant à combiner des études du phosphoprotéome et du transcriptome sur cellule unique fournira des informations clés sur le rôle de la signalisation du FGF dans le squelette axial et dans les troubles liés au FGFR3, nous définirons les interactions entre les cellules du cartilage, de l’os et le DIV au niveau des vertèbres lombaires.
Cet accès aux modèles murins d’Ach et d’Hch permettra de mettre en place des études précliniques pour tester l’efficacité de drogue sur le squelette axial. Un inhibiteur des tyrosines kinases spécifique sera utilisé pour moduler la signalisation du FGF et corriger non seulement les anomalies de la croissance des os longs, mais également les défauts de la colonne vertébrale, une étude au bénéfice des patients ACH et HCH.?Le projet bénéficie de la synergie de 2 équipes, de leur expertise associant des technologies de pointe, telles que le séquençage d’ARN sur cellule unique et la microscopie épiscopique à haute résolution.
Grâce aux modèles murins uniques Ach et Hch générés par les équipes, nous allons combler l’absence de connaissance sur le squelette axial. Les équipes de Hong Kong et de Paris possèdent à la fois une expertise synergique dans les domaines scientifiques couverts par ce projet et des ressources uniques pour la réalisation des objectifs de FANTASIA.