La dysfonction endothéliale dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée – ED-HFpEF

En 2020, l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) deviendra la forme majoritaire de l’insuffisance cardiaque avec un taux de mortalité similaire à celui de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF). Cependant, contrairement à l’HFrEF, il existe un manque de consensus concernant la physiopathologie et la définition de l’HFpEF. Il est donc urgent de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie dans le but de développer de nouveaux médicaments. Une théorie sur laquelle tout le monde s’accorde mais qui n’a pas été vérifiée suggère que les facteurs de risque cardiovasculaire (obésité, diabètes de type 2, hypertension etc…) entraînent une inflammation systémique qui à son tour entraîne une dysfonction endothéliale puis secondairement l’HFpEF. Cependant, le rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’HFpEF n’a jamais été démontré.
Ce projet se propose donc d’explorer le rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l'HFpEF.
Objectifs / tâches: Dans la tâche 1, nous qualifierons les changements phénotypiques des micro-vaisseaux cardiaques dans un modèle murin d’HFpEF. Pour ce faire, nous utiliserons des souris femelles Leprdb / db qui récapitulent la plupart des caractéristiques de la maladie humaine. La tâche 2 utilisera une combinaison d’approches génétiques (modèles rongeurs KO conditionnels) afin d’augmenter notre connaissance du rôle de la dysfonction endothéliale dans la pathogenèse de HFpEF en l’absence de tout facteur de risque et de comorbidité. L’objectif de la tâche 3 est de mieux comprendre certains mécanismes impliqués dans l’interaction CE-cardiomyocytes. La tâche 4 vise à confirmer le rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de HFpEF en testant le potentiel thérapeutique d’un agoniste de signalisation Hedgehog capable d’améliorer la fonction de la CE. Enfin, dans la tâche 5, nous identifierons de nouveaux marqueurs circulant de l’HFpEF.
Stratégie : La réalisation de ce projet est possible grâce à une collaboration entre M.A. Renault (Inserm UMR 1034), J.S. Hulot (Inserm U970-PARCC) et B. Lauizer (Inserm UMR 1087). M.A. Renault, le coordinateur du projet est un expert en biologie vasculaire et en signalisation Hedgehog. Le laboratoire de M.A. Renault a récemment mis au point deux modèles murins de dysfonction endothéliale génétiquement induite. Ces modèles sont basés sur l’altération des voie de signalisation Hedgehog et Wnt . J.S. Hulot est un cardiologue et un expert dans l’étude de la biologie des cardiomyocytes et de la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque. De plus, J.S. Hulot a accès à des banques de plasma de patients présentant une HFpEF. B. Lauzier est un expert de l’évaluation de la fonction cardiaque. Il a récemment développé un modèle de rat présentant une dysfonction endothéliale caractérisé par une vasoréactivité modifiée.
Retombées : Ce projet permettra (1) de décrire les conséquences spécifiques du dysfonctionnement des micro-vaisseaux cardiaques sur la structure et la fonction cardiaque, (2) d'identifier les mécanismes par lesquels le dysfonctionnement des CE peut induire une insuffisance cardiaque et contribuer au développement de l’HFpEF, (3) d’identifier de nouveaux marqueurs circulants de l’HFpEF et (4) de tester le potentiel thérapeutique d’une molécule ciblant la fonction endothéliale dans un modèle murin d’HFpEF. Cette étude sera la première à notre connaissance qui démontrera la contribution spécifique de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque ce qui représente en soi un grand pas vers la compréhension de la physiopathologie de l’HFpEF et le développement de médicaments "actifs sur cette pathologie.