Exploration du rôle musculo-squelettique du FGF19 et son potentiel en tant qu'agent anti-ostéosarcopénique – BonTon19

Le grand âge, la sédentarité et plusieurs maladies chroniques sont très souvent associées à une ostéosarcopénie (ostéopénie et sarcopénie) qui augmente la comorbidité et qui impacte négativement la qualité de vie et l'indépendance de la personne touchée. L’ostéopénie est définie comme une perte osseuse modérée, sans manifestation clinique associée. Elle représente un stade intermédiaire entre l’os normal et l’ostéoporose. La sarcopénie se caractérise par une diminution de masse et force musculaire. Souvent imputable au processus de vieillissement, elle est accélérée par la malnutrition, la sédentarité et le cancer. En s’aggravant, la sarcopénie induit une détérioration de la force musculaire et des performances physiques. Il est bien établi que des os et muscles sains sont nécessaires pour maintenir un bon niveau d'exercice physique et que la pratique de l’exercice permet d’entretenir un appareil musculo-squelettique fonctionnel. À l'inverse, chez la personne fragile, malade ou âgée, ostéopénie et sarcopénie instaurent un cercle vicieux, où une condition déclenche et accélère le développement de l'autre. À l'heure actuelle, il n'y a pas de traitement efficace pour ralentir et inverser ces défaillances du système musculo-squelettique et pour briser ce cercle vicieux.

L'hormone FGF19, produite par l’intestin, exerce des effets bénéfiques sur le métabolisme, et nous avons montré récemment qu’elle régule la masse des muscles squelettiques en augmentant la taille des fibres et la force musculaire dans plusieurs modèles de souris présentant une perte de la masse musculaire ou une sarcopénie (Benoit et al, Nature Medicine, 2017). Des études pilotes dans nos laboratoires ont aussi révélé une expression des récepteurs du FGF19 dans l'os et que l’FGF19 protège de la dégradation osseuse dans un modèle animal d’ostéoporose. Notre consortium veut maintenant mieux comprendre la relation entre le FGF19 et la physiologie osseuse et explorer si l’utilisation du FGF19 peut être une nouvelle stratégie efficace pour lutter à la fois contre l'ostéopénie et la sarcopénie.

Nous proposons dans ce projet de comprendre le rôle et le mode d'action du FGF19 sur le squelette, en utilisant différents modèles de souris en situation d'ostéosarcopénie, avec une perte osseuse et musculaire induite soit par le vieillissement, soit par la non utilisation des membres postérieurs (mimant l'alitement ou l’apesanteur), ou par l'absence d'hormone oestrogéniques (mimant l'ostéosarcopénie post-ménopause chez la femme). Après identification des cellules osseuses cibles du FGF19, grâce à des études in vitro, les voies de signalisation seront caractérisées. Les effets spécifiques sur l'os et le muscle seront étudiés grâce à des modèles d'invalidation génétique tissu-spécifique de ß-klotho, le co-récepteur du FGF19. Au-delà des études sur des modèles animaux, nous allons aussi définir le rôle du FGF19 chez l’homme en étudiant les modifications de la concentration sanguine de FGF19 dans différentes cohortes de sujets caractérisés par une ostéosarcopénie. Nous doserons le FGF19 chez des cosmonautes après 6 mois passés dans la station spatiale internationale, chez des sujets immobilisés dans le cadre d’une étude dite de « bed rest », ainsi que dans une large cohorte de sujets âgés mise en place à l’hôpital de St Etienne. Nous testerons chez ces différents sujets les liens entre le FGF19 et différents paramètres de leur physiopathologie musculo-squelettique et donc de leur ostéosarcopénie.

Les résultats du projet BonTon19 devraient donc permettre des avancées importantes dans la compréhension du rôle du FGF19 dans la biologie et la physiopathologie des os et des muscles. Nous sommes convaincus que les connaissances issues de ce projet innovant contribueront à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques originales, basées sur le FGF19 ou ses analogues, pour prévenir ou guérir l'ostéosarcopénie, en agissant sur les deux composantes du système musculo-squelettique.