Control du métabolisme et de l'autophagie par ACBP/DBI – ACBP-DBI

Nous proposons une caractérisation approfondie du système biologique organisé autour de DBI. Nous explorerons les mécanismes gouvernant l'expression protéique de DBI dans différents tissue, les mécanismes expliquant sa libération cellulaire ATG-dépendante, sa pharmacologie (pharmacocinétique de DBI et de ses fragments protéolytiques, effets de DBI sur lse récepteur et les voies de signalisation en découlant). Nous élaborerons des stratégies pour augmenter son expression (par transgénèse ou injection de la protéine recombinante) our pour la neutraliser (par knockout inductible, induction d'auto-anticorps anti-DBI ou supplementation externe d'anticorps monoclonaux anti-DBI). Ensuite nous caractériserons les effets de DBI sur le métabolisme en utilisant une batterie de méthodes diverses, tout en essayant d'établir l'hiérarchie ente les effets régulateurs de l'autophagie et les effets métaboliques variés. Nous prêterons une attention particulière à la question comment l'administration périphérique (intraperitonéale ou intravéneuse) de DBI ou des anticorps anti-DBI peuvent modifier le contrôle central de l'appétit.

Chez la souris la concentration sérique de l'ACBP/DBI, un facteur stimulateur de l'appétit et inhibiteur de l'autophagie, augmente après la privation de nourriture mais aussi après une suralimentation chronique menant à l'obésité.
Nous avons observe que le knockout d'Acbp/Dbi dans le tissue adipeux suffit pour prévenir la prise de poids suite à une alimentation riche en graisse. Nous avons mésure la concentration plasmique d'ACBP/DBI chez plusieurs cohortes de patient pour découvrir une régulation similaire chez l'humain. Chez les sujets relativement sains l' ACBP/DBI corrèle indépendamment avec l'Inde de masse corporelle (IMC) et l'âge. L'association entre l'ACBP/DBI and l'IMC est perdue chez les sujets affectés par une prise de poids majeure pendant les 3 à 9 ans suivants, ainsi que les patient atteints par des cancers avancés. Le jeûne volontaire, la cachexie liée au cancer, ainsi que la chimiothérapie sont accompagnés par une augmentation des taux d'ACBP/DBI.

Nos résultats supportent la conclusion que l'ACBP/DBI joue un rôle majeur dans l'homéostasie de la mass corporelle ainsi que dans la perte de cette homéostasie.

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Ce projet de recherche est inspiré par des observations non-publiées impliquant la protéine protein diazepam binding protein (DBI) aussi appelée acyl CoA-binding protein (ACBP) dans le contrôle de l'autophagie, le métabolisme périphérique et l'appétit. Cette notion est basée sur les observations que les niveaux sériques de DBI corrèlent avec la corpulence humaine (bas niveaux de DBI dans l'anorexie, niveaux élevés dans l'obésité) et que l'injection de DBI chez la souris induit une hyperphagie (et l'activitation des neurones orexigéniques) ainsi que un gain de poids avec augmentation des dépôts de graisse. Au contrario, la neutralisation de DBI réduit la prise alimentaire (et active des neurones anorexigènes) tout en réduisant le poids avec lipolyse. De plus, la sécrétion de DBI par les cellules in vitro et in vivo est non-conventionnelle et dépend de l'expression de gènes de l'autophagie (ATGs). DBI contrôle aussi l'autophagie, ce qui veut dire que l'injection de DBI chez la souris inhibe l'autophagie, tandis que sa neutralisation stimule le flux autophagique. DBI a aussi des effets majeurs dur le métabolisme y compris la glycémie, l'oxidation des acides gras, ainsi que le métabolisme analogique et catabolique des tissus adipeux et du foie. En nous basant sur ces résulta non-publiés, nous proposons une caractérisation approfondie du système biologique organisé autour de DBI. Nous explorerons les mécanismes gouvernant l'expression protéique de DBI dans différents tissue, les mécanismes expliquant sa libération cellulaire ATG-dépendante, sa pharmacologie (pharmacocinétique de DBI et de ses fragments protéolytiques, effets de DBI sur lse récepteur et les voies de signalisation en découlant). Nous élaborerons des stratégies pour augmenter son expression (par transgénèse ou injection de la protéine recombinante) our pour la neutraliser (par knockout inductible, induction d'auto-anticorps anti-DBI ou supplementation externe d'anticorps monoclonaux anti-DBI). Ensuite nous caractériserons les effets de DBI sur le métabolisme en utilisant une batterie de méthodes diverses, tout en essayant d'établir l'hiérarchie ente les effets régulateurs de l'autophagie et les effets métaboliques variés. Nous prêterons une attention particulière à la question comment l'administration périphérique (intraperitonéale ou intravéneuse) de DBI ou des anticorps anti-DBI peuvent modifier le contrôle central de l'appétit.