Synthèse totale collective de Grayananes et Kalmanes – SynCol

Ce projet vise à développer une stratégie de synthèse divergente pour accéder à la diversité des structures Grayanane et Kalmane. La stratégie s’appuiera sur des oxydations régio- et stéréosélectives en fin de synthèse à partir de deux motifs synthétiques communs à chaque famille et comportant le squelette carboné correspondant. Ces deux motifs synthétiques seront obtenus à partir d’un même intermédiaire commun aux deux familles. Cet intermédiaire comportera le cycle à 6 chaînons caractéristique des Grayananes, mais pourra être converti en bicycle 5,5 caractéristique des Kalmanes par une cascade de contraction de cycle – cyclisation qui fera l’objet d’un développement méthodologique. L’évaluation des molécules synthétisées par cette stratégie sera conduite ultérieurement, dans le cadre de collaborations avec des équipes de biologistes.
Ces travaux seront répartis en 4 objectifs :
1. Synthèse de l’intermédiaire commun aux deux familles
2. Développement de la méthodologie de contraction de cycle – cyclisation
3. Synthèse des structures Grayanane
4. Synthèse des structures Kalmane

A ce jour, le premier objectif des travaux a été réalisé. L’intermédiaire commun a pu être obtenu à travers une approche impliquant l’assemblage des cycles A et C (à 5 et 6 chaînons) par un réarrangement de Ireland-Claisen.
Le deuxième objectif vise à développer une nouvelle cascade de contraction de cycle – cyclisation, enfin de former un bicycle 5,5 à partir du cycle à 6 chaînons comportant un groupement isopropenyle. Notre première approche consistait en une cascade de réarrangement de Wolff – cyclisation de Prins. Cependant nous avons été confronté à de nombreuses difficultés dans la préparation des substrats alpha-diazo cétones comportant le groupement isopropenyle.
Une deuxième approche est en cours d’étude, basée sur une cascade de cyclisation de Sakurai et réarrangement semi-pinacolique. La réaction d’alpha-hydroxylation pour préparer le substrat nécessaire au réarrangement est actuellement à l’étude au laboratoire, et des résultats encourageant sont observés grâce à l’utilisation d’oxydes de molybdène comme réactifs.
Enfin, dans le cadre de l'intermédiaire commun, une nouvelle réactivité a pu être découverte. Nous avons étudié la lithiation d’oxétanes et leur ouverture à travers un réarrangement de Matteson, qui n’a jamais été décrit à ce jour sur ce type de substrat. Un résultat prometteur a ainsi été obtenu en utilisant le 2-phenyloxetane comme substrat modèle.

Les prochains mois seront consacrés aux objectifs 2, 3 et 4. La synthèse de l'intermédiaire commun nous servira de plateforme synthétique pour accéder aux produits naturels Grayananes et Kalmanes. Par ailleurs, étant donné l’importance synthétique des structures 1,3-diol ainsi que des esters boroniques, l'ouverture d'oxétanes par réarrangement de Matteson sera également explorée au cours du projet.

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Les grayananes et kalmanes sont deux familles de diterpenoïdes possédant des activités biologiques prometteuses. Chaque famille comporte un grand nombre de molécules avec un même squelette carboné, et divers degrés d'oxydation. Le projet vise à développer une stratégie flexible de type "synthèse totale collective" pour accéder à un grand nombre de produits naturels de ses deux familles de façon efficace. Pour cela, la stratégie s'appuie sur un intermédiaire commun aux deux familles. La différenciation entre les deux familles se fera grâce à une étape-clé de cascade entre un réarrangement de Wolff et une cyclisation de Prins, qui fera l'objet d'un développement méthodologique. La diversité au sein de chaque famille sera introduite en fin de synthèse par des oxydations dirigées, chimio- et stéréosélectives. L'accès à ces produits naturels permettra d'étudier de façon plus approfondie les activités biologiques des molécules les plus récemment isolées.