Décryptage du lien entre stress et régénération dans les cellules bêta pancréatiques – BETASTRESS

La survie et la fonctionnement normal des cellules dépendent de voies de signalisation ubiquitaires qui protègent contre le stress protéo-toxique et géno-toxique ainsi que le stress résultant d'infections et d'inflammations. Une voie spécifique, connue sous le nom de " Unfolded protein response " (UPR ; réponse cellulaire contre les protéines dépliées) et qui protège contre l'accumulation dangereuse de protéines dans le réticulum endoplasmique, est d'une importance critique pour les cellules ayant une activité de sécrétion importante. Les cellules bêta du pancréas font face à la forte variabilité de la demande d'insuline de l'organisme en activant l'UPR de manière constitutive et inductible.
Nous avons identifié que l'invalidation génétique d'une protéase spécifique active l'UPR et induit une réponse proliférative forte dans les cellules bêta. En même temps les souris non-obèse diabétiques dépourvues de la protéase sont protégées vis-à-vis du diabète auto-immun comme le sont leurs cellules bêta vis-à-vis du killing par les lymphocytes T cytotoxiques. Notre projet vise à déterminer les mécanismes et voies de signalisation sous-jacents ces phénomènes et à identifier des cibles pour une modulation pharmacologique de ces voies. Ce projet réunit trois équipes hautement complémentaires qui contribuent i) un nombre important de données préliminaires concernant les souris et cellules bêta invalidées pour la protéase ; ii) une expertise de haut niveau par rapport à la physiologie des cellules bêta et de l'apprêtement de l'insuline ; iii) une expertise avérée dans des stratégies de criblage robotisé de petites molécules. Dans notre projet, nous étudierons l'effet de l'invalidation de la protéase sur la physiologie des cellules bêta, focalisant sur la synthèse, l'apprêtement et le renouvellement de l'insuline par des approches de biologie cellulaire. Dans un deuxième volet du projet, nous analyserons comment l'absence de la protéase impacte la réponse immune innée et adaptative contre les cellules bêta et aboutit à leur protection vis-à-vis de l'agression auto-immune. Nous allons également étudier comment son absence induit l'UPR, et quel est le lien entre cette activation et la réponse régénérative, ceci à l'aide d'approches de biologie cellulaire, de génomique et de protéomique. Enfin nous nous appuierons sur un criblage robotisé pour identifier la voie de signalisation sous-jacente la protection des cellules invalidées pour la protéase vis-à-vis du stress protéo-toxique. Nous anticipons que ce projet contribuera à comprendre comment le stress peut non seulement protéger des cellules d'une agression, mais aussi leur conférer un bénéfice. Nous espérons également pouvoir identifier des cibles pour une modulation pharmacologique qui permettront d'activer le potentiel protecteur de l'UPR pour les cellules bêta et éventuellement pour d'autres cellules et tissus.