Etude des mécanismes neuraux induits par l'exposition chronique adulte aux doses environnementales de phtalates – Phtailure

Le projet combine une série d’approches allant du comportement, à la cellule puis à la molécule. Cette combinaison pertinente permet d’effectuer une analyse intégrée des effets de l’exposition de phtalates dans le cerveau.

Les premiers résultats obtenus montrent que de faibles doses de phtalates n’altèrent pas que les comportements de reproduction mais perturbent également l’apprentissage et la mémoire. Sur le plan cellulaire, une neuroinflammation et une fuite au niveau de la barrière hématoencépahlique sont observées dans deux régions impliquées dans la reproduction et la cognition. Ces altérations du comportement s’accompagnent également d’une altération du métabolisme au niveau de l’hypothalamus et de l’hippocampe suite à l’exposition aux phtalates.

Les premiers résultats obtenus sont pertinents en terme d’évaluation de risque ; un adverse outcome pathway est en cours de réflexion. Par ailleurs, les résultats confirment la grande sensibilité du système nerveux central mâle adulte au DEHP à des doses inférieures ou égales à la dose journalière tolérable calculée sur la base d’études toxicologiques réalisées sur des endpoints périphériques (diminution de la production de testostérone).

en cours

Les phtalates sont des polluants organiques fréquemment détectés dans l’environnement. Il en résulte une large contamination des individus adultes dans les pays industrialisés ainsi que de la faune. Peu d’attention a été accordé aux effets potentiels de ces molécules seules ou en mélange à des doses proches de l’exposition environnementale dans le cerveau adulte. Le Partenaire 1 a récemment montré que le noyau préoptique impliqué dans la motivation à émettre les vocalisations de cour et à s’accoupler est vulnérable à l’exposition adulte à de faibles doses de di-(2-éthylexyl)phtalate (DEHP). En effet, l’exposition de souris mâles adultes au DEHP à la dose tolérable journalière (50 µg/kg/jour) ou à une dose plus faible proche de l’exposition environnementale (5 µg/kg/jour) altère la phase motivationnelle du comportement sexuel (Dombret et al. 2017). Les mâles exposés au DEHP vocalisent et attirent moins les femelles, et initient tardivement l’accouplement en comparaison avec les mâles exposés au véhicule. Ces altérations comportementales ne sont pas dues à des changements dans les niveaux des androgènes ou dans l’intégrité de l’axe gonadotrope, mais plutôt à une down-régulation du récepteur des androgènes neural (AR). L’analyse protéomique du noyau préoptique a mis en lumière un réseau d’interaction entre ce récepteur et une majorité de protéines différentiellement exprimées entre les groupes contrôles et exposés et impliquées dans des fonctions cellulaires comme le métabolisme, la neuroinflammation. Comme l’AR est impliqué dans la régulation par les androgènes du comportement sexuel, nous suggérons que l’exposition aux phtalates dont le DEHP, en réduisant la sensibilité neurale aux androgènes, induit des altérations de la fonction mitochondriale et du métabolisme cellulaire et à une augmentation de la neuroinflammation, menant au vieillissement prématuré des cellules neurales responsable des déficiences comportementales observées.
Ce projet a donc pour but de i) caractériser pour la première fois ces voies cellulaires altérées par l’exposition chronique à de faibles doses de DEHP seul ou en mélange de phtalates dans le cerveau adulte de souris mâle et ii) déterminer le lien entre la diminution de sensibilité neurale aux androgènes et l’induction de ces altérations dans des modèles génétiques invalidées dans le système nerveux pour les récepteurs pertinents dans les effets neuraux de la testostérone gonadique.