Etude physio-mécanique d’une protéine synthétique élastique comme prothèse moléculaire pour soigner les artériopathies liées à des défauts des fibres élastiques – Arterylastic

WP1: Production de protéine élastique synthétique (SEP) et biologie cellulaire.
Production de SEP pour fournir du matériel à l'ensemble du consortium, et effet sur les cellules artérielles in vitro.
- Production de SEP à l'échelle 100 mg
- Stabilité, pureté et formulation injectable
- Effets biologiques sur les cellules vasculaires humaines et pathologiques murines

WP2: Perméabilité endothéliale, thrombogénicité, inflammation et intégration dans les lamelles élastiques artérielles.
Mécanisme d'action de la SEP in vitro et in vivo. De nombreuses conditions sont testées (concentration, durée, adjuvant); par conséquent, l'organisme modèle de poisson zèbre de faible coût présente de nombreux avantages pour cribler les meilleures conditions :
- Évaluation in vitro du passage de la barrière endothéliale
- Analyse du passage de la barrière
- Recrutement de neutrophiles et de thrombocytes
- Évaluation ultrastructurale de l'intégration dans les parois vasculaires

WP3: Modèles physiopathologiques de souris.
Avantages potentiels du traitement à travers 3 modèles murins qui récapitulent les 3 contextes pathologiques de la déficience en fibres élastiques artérielles: vieillissement, Eln+/- et hypoxie intermittente. L'efficacité est caractérisée aux niveaux physiologique, histologique et biomécanique :
- Traitement du modèle physiopathologique de souris avec SEP
- Réponse pharmacologique ex vivo à la SEP soluble
- Évaluation pharmacologique ex vivo des souris traitées

WP4: Évaluation mécanique et modélisation numérique.
Comportement mécanique de la SEP réticulée et des échantillons artériels de modèles de souris traitées. Un modèle numérique est développé pour mieux prédire les paramètres de traitement.
- Évaluation mécanique SEP réticulée
- Développement de modèles numériques prédictifs
- Caractérisation mécanique et vasoréactive des aortes chez les souris traitées
- Dialogue entre le modèle prédictif et les données expérimentales

Données confidentielles à ce stade du projet.

Non applicable à ce stade du projet

Fhayli et al, Biomolecules 2020. PMID 31979322
Fhayli et al, Cell Signal 2019. PMID 31176018
Fhayli et al, Matrix Biol 2019. PMID 31493460

La rigidité passive des artères élastiques est principalement déterminée par deux protéines majeures de la matrice extracellulaire de la paroi artérielle, c'est-à-dire l'élastine et le collagène. L'élastine offre une extensibilité réversible pendant le chargement cyclique du cycle cardiaque, tandis que le collagène procure une rigidité et une résistance à des pressions élevées. La perte d'élasticité et les conséquences induites sur la fonction vasculaire sont observées dans le vieillissement normal, et dans les maladies génétiques liées à l'élastogenèse qui incluent le syndrome de Williams-Beuren, la sténose aortique supra-valvulaire et la cutis laxa autosomique dominante. Des études récentes ont également montré qu'elle peut être associée à des conditions pathologiques telles que le syndrome de l'apnée du sommeil (SAS). Sachant que SAS concerne environ 10% de la population générale et touche 20% des personnes âgées, en 2015 en France, 837 000 personnes ont été traitées pour SAS. Le syndrome de Williams-Beuren est une maladie rare mais représente 3 000 personnes en France et est estimé à 300 000 patients dans le monde. Les dysfonctionnements cardio-vasculaires liés à l'âge, impliquant des altérations de fibres élastiques, concernent une partie importante et croissante de la population. Si nous pouvions réintroduire de l’élastine dans l'échafaudage élastique existant des artères, corrélée à une augmentation accrue de l’élasticité, nous aurions un traitement révolutionnaire lié à un très grand marché pharmaceutique.

Le projet Arterylastic vise à restaurer la fonction et les propriétés mécaniques des vaisseaux sanguins en utilisant une protéine élastique synthétique originale développée récemment par le coordinateur de ce projet ("DHERMIC", ANR 2012-2016). Cela représente un potentiel de rupture très important puisque ce composé pourrait servir de prothèse moléculaire élastique dans les tissus pour compenser ou restaurer le manque d'élasticité. Pour atteindre cet objectif ambitieux, le projet Arterylastic étudiera et optimisera les propriétés de ce composé synthétique suivantes:
- délivrer le bon signal aux cellules sans effet néfaste;
- atteindre le bon endroit à travers la barrière endothéliale;
- être intégré dans les fibres élastiques dans les parois vasculaires;
- améliorer l'élasticité de la paroi artérielle et / ou les paramètres physiologiques dans des modèles animaux pertinents ;
- développer une formulation pharmaceutique injectable.

Nous disposons d'un large ensemble de données convaincantes sur la peau pour la protéine élastique synthétique (projet DHERMIC) et nous avons récemment obtenu des résultats préliminaires très prometteurs pour l'intégration de la paroi des vaisseaux sanguins chez le poisson et la souris. Le succès de la proposition s’appuiera également sur de solides complémentarités entre trois laboratoires académiques internationalement reconnus: le LBTI est spécialiste de la biologie des fibres élastiques et du génie thérapeutique; le HP2 possède une solide expertise en physiologie vasculaire et dans des modèles de souris hémizygotes pour le gène de l’élastine et d’hypoxie intermittente imitant le syndrome d'apnée du sommeil; et ARMINES-CIS est un laboratoire très actif dans le domaine de la biomécanique et de la modélisation numérique des tissus mous.
Pour assurer une formulation certifiée de qualité pharmaceutique, nous avons impliqué la plateforme FRI Pharm des Hospices Civils de Lyon dans le projet. Après la réalisation des investigations scientifiques, un partenariat avec une entreprise pharmaceutique sera adressé pour permettre d'autres développements industriels et cliniques. De plus, une start-up sera créée pour accélérer le transfert industriel et à moyen terme pour participer au dynamisme socio-économique local.