Thérapie par modulation de l’expression de la Dynamine 2 – DynaTher

Les Myopathies centronucléaires (CNM) sont des formes rares de myopathies congénitales caractérisées par une centralisation anormale des noyaux des fibres musculaires. Trois formes principales sont distinguées : la forme récessive liée à l’X (aussi nommée myopathie myotubulaire, XLMTM) due à des mutations de la myotubularine (MTM1), la forme autosomique récessive (AR-CNM) due à des mutations de l’amphiphysine 2 (BIN1) et la forme autosomique dominante (AD-CNM) due à des mutations de la dynamine 2 (DNM2). Aucun traitement n’est disponible pour ces patients.
Les équipes de Marc Bitoun (UMRS974, Institut de Myologie, Paris) et de Belinda Cowling et Jocelyn Laporte (IGBMC, Illkirch) ont largement contribué à l’identification des mutations responsables des CNM et de leurs conséquences fonctionnelles, au développement de modèles animaux et de stratégies thérapeutiques pour les CNM. Récemment, leurs efforts conjoints grâce au soutien du programme ANR DynaMuscle ont permis une avancée essentielle dans le développement de stratégies thérapeutiques innovantes basée sur la modulation du niveau d’expression de la DNM2 dans deux formes de CNM. Premièrement, la preuve de principe d’une thérapie par invalidation allèle-spécifique a été faite dans l’AD-CNM en ciblant spécifiquement la mutation la plus fréquente dans le modèle murin Knock-in-Dnm2R465W (KI-Dnm2) et dans des cellules de patients. Deuxièmement, une thérapie croisée par réduction de l’expression de la DNM2 a été établie comme approche thérapeutique pour la XLMTM dans laquelle la DNM2 est surexprimée. DynaTher vise à transformer l’essai en continuant le développement préclinique de ces deux « thérapies de la DNM2 » en s’attaquant aux questions suivantes :
- Quels développements précliniques sont maintenant requis pour l’invalidation allèle-spécifique de la mutation p.R465W dans l’AD-CNM ? Nous déterminerons le maintien à long-terme du traitement et le bénéfice d’un traitement systémique. Une stratégie sera développée pour optimiser l’efficacité du traitement chez les souris âgées.
- Comment étendre l’invalidation allèle-spécifique à d’autres mutations de la DNM2 et peut-on développer une approche « pan-mutations » ? Nous développerons des siRNA allèle-spécifiques contre 5 autres mutations dans des cellules de patients. De plus, des siRNA allèle-spécifiques « pan-mutations » seront développés contre des polymorphismes présents à l’état hétérozygote dans la séquence de la DNM2.
- Est-ce que la thérapie croisée est également efficace pour d’autres formes de CNM ? Nous testerons cette thérapie dans les modèles murins de l’AR-CNM et l’AD-CNM.
- Quelles sont les « off-targets » de nos siRNA allèle-spécifiques ou non ? Nous les identifierons en associant l’analyse du transcriptome et du protéome de cellules de patients des 3 formes de CNM traitées ou non. Cette étude permettra ainsi d’apprécier la restauration globale obtenue par nos thérapies, les voies communes ou spécifiques altérées dans les CNM et les marqueurs d’évaluation des futurs essais cliniques.
- Comment encore optimiser nos thérapies et peut-on étendre leur champ d’application ? Le bénéfice thérapeutique de la réduction de DNM2 dans les modèles murins KO-Mtm1 et KI-Dnm2 sera déterminé en ciblant une isoforme muscle-spécifique récemment identifiée à l’IGBMC. Nous développerons une approche de délivrance non virale pour nos molécules thérapeutiques et le champ d’application de cette thérapie sera élargi en déterminant quelles autres myopathies présentent une surexpression de la DNM2.
L’ambition de DynaTher est d’accélérer le développement préclinique de nos approches et de disposer des outils moléculaires optimaux pour cibler la DNM2 pour les premiers essais cliniques de thérapie génique des formes autosomiques de la DNM2.